Placebokontrollerad RCT av botulinumtoxin A som behandling för provocerad vestibulodyni

Design och metod Allmän översikt Studien är en forskarinitierad fas III-studie för att fastställa effekten av botulinumtoxin A-injektioner i bulbocavernosus-musklerna hos kvinnor med provocerad vestibulodyni för minskning av nivån av dyspareuni. Studien kommer att vara en dubbelblind, placebokontrollerad RCT som analyseras enligt avsikten att behandla. Studien kommer att genomföras enligt försöksprotokollet, gällande föreskrifter (LVFS 2011:19, ICH GCP) och enligt den senaste versionen av Helsingforsdeklarationen. Etiskt godkännande från Stockholms regionala etiska kommitté kommer också att erhållas innan studien påbörjas. Inget ekonomiskt stöd från tillverkaren av det aktiva läkemedlet erhålls.

Kvinnor med PVD, 18-40 år, kommer att informeras om studien av sin gynekolog eller via annons med information om hur man kontaktar forskningssjuksköterskan eller ansvariga gynekologer för mer information. Om diagnosen PVD behöver klargöras kommer en screeningtid att bokas in.

Projektet beräknas ta 4 år för rekrytering och behandling av alla deltagare, uppföljningar, dataanalyser och resultatredovisning.

Under rekryteringen kommer patienterna med PVD att uppmanas att delta i en epigenetisk studie som analyserar graden av metylering av vissa kandidatgener förknippade med smärta och ångest före och efter behandling och en "genomomfattande associationsstudie" med syfte att hitta möjliga genetiska egenskaper. markörer för PVD. Om de accepterar kommer ett venöst blodprov att tas under besök 1 och besök 5. Dessa studier är annars separerade från RCT och har etiskt godkännande. Blodproverna kommer att registreras i Stockholms Medicinska Biobank (registreringsnummer 941 hos IVO) och förvaras för senare analyser på forskningsavdelningen vid Avd för obstetrik och gynekologi, 182 88 Danderyd, Sverige.

Besök 1 (rekrytering och baslinje) Om patienten är villig att delta och uppfylla inklusions- och uteslutningskriterier kommer hon att underteckna informerat samtycke i närvaro av den gynekolog som ansvarar för injektionerna av BTA eller placebo.

Utvärdering av psyko-sexuell hälsa och livskvalitet (QoL) Följande validerade (inklusive svenska språket) frågeformulär kommer att fyllas i;

• Data om allmän och reproduktiv hälsa inklusive aktuell medicinering och antikonceptionsmetod
• Female Sexual Function Index (FSFI)
• Female Sexual Distress Scale (FSDS)
• Livskvalitet (WHOQOL-BRIEF, svensk version
• EQ-5
• PSS (perceived stress scale)
• Ångestenkät (Spence, svensk version).

Utvärdering av koital smärta/dyspareuni

• Nivån av dyspareuni den senaste månaden kommer att rapporteras vid baslinjen med VAS 0 (ingen smärta) till 100 (värsta smärta man kan tänka sig)
• Funktionellt mått på samlagsnedsättning (Aldrig smärta, Enstaka eller mild smärta - förhindrar inte samlag, Måttlig smärta - ibland förhindrar samlag, Svår smärta - förhindrar oftast samlag). Dessutom har
• Smärta vid insättning av normalstor tampong kommer också att rapporteras enligt VAS 0-100.

Vaginal tryckmätning Mätning av vaginalt tryck kommer att utföras med hjälp av en tunn plastkateter med en liten tryckgivare upptill (4 mm), kopplad till en manometer. Katetern placeras i slidan, 3 -4 cm från slidöppningen. Vaginalt vilotryck i mm Hg (VRP), bäckenbottenmuskelstyrka (PFM), PFM-uthållighet i 10s kommer att mätas.

Venöst blodprov på 20 ml för att separera genetiska studier

Randomisering Forskningssjuksköterskan kommer att utföra randomiseringen enligt en datoriserad blockrandomisering och förbereda förseglade kuvert som innehåller data om randomiserad behandling för varje deltagare. Hon kommer också att upprätta en randomiseringslista med namn, personnummer och randomiseringsnummer som kommer att förvaras inlåst på forskningsavdelningen.

Blindning och maskering Forskningssjuksköterskan som öppnar randomiseringskuvertet förbereder sprutan med aktivt läkemedel eller placebo enligt randomiseringsnumret. Sprutan kommer att märkas med patientens namn, personnummer och randomiseringsnummer och lämnas på en bricka på en anvisad plats där den kommer att hämtas av insättningsleverantören (ansvarig utredare). Således erhålls en dubbelblind procedur. Deltagande i studien och patientens randomiseringsnummer kommer att noteras och förvaras i varje patients Clinical Research Format (CRF). Kopior av randomiseringskuverten kommer att förvaras inlåsta på forskningsavdelningen på Obstetrik- och gynekologiska institutionen, Danderyds sjukhus. I nödfall kan de individuella kuverten alltid erhållas och kan sedan nås av alla utredare som är involverade i studien. Därmed äventyras inte studiens blindning i nödfall.

Läkemedelsadministration En total mängd av 50 Allergan-enheter BTA, utspädd i steril NaCl-lösning 9 mg/ml till 0, 5 ml eller 0, 5 ml av den sterila NaCl-lösningen 9 mg/ml kommer att injiceras vid två tillfällen (trädmånaders mellanrum) ) på 4 platser (2 på varje sida) i m. bulbocavernosus cirka 3-4 cm från slidöppningen genom EMG-vägledning och användning av en EMG-nål (37 mm x 27G, Natus Manufacturing Limited, Irland).

Deltagare utan en mycket effektiv befruktningsmetod kommer att genomgå ett graviditetstest före randomisering och behandling. Mycket anti-conception metoder definieras som; kombinerad hormonell metod som innehåller östrogen och progesteron (oral, intravaginal, transdermal), endast progesteron (oral, injicerbar, implanterbar), intrauterin enhet, intrauterint hormonfrisättande system, bilateral tubocklusion, vasektomiserad partner, sexuell avhållsamhet.

Mellan besöken kommer en webbaserad dagbok att föras för rapportering av biverkningar, smärta vid sexuell aktivitet och resultatet av tampongtestet som utförs en gång i veckan hemma. Forskningssköterskan skickar e-post med de frågeformulär som ska fyllas i inför varje uppföljningsbesök och kontrollerar att alla enkäter är ifyllda. Hon kommer också att påminna deltagarna via e-post att rapportera biverkningar och utföra tampongtestet vid behov.

Besök 2, 4-6 veckor efter baslinjen

Utvärdering av rapporterade biverkningar Vaginaltrycksmätning

Besök 3, 12 veckor efter baslinjen Utvärdering av rapporterade biverkningar Frågeformulär för psykosexuell hälsa och livskvalitet - samma som besök 1

Koital smärta och tampongtestet (VAS 0-100) och funktionellt mått på koital försämring Vaginaltrycksmätning Graviditetstest av deltagare utan högeffektiv antikonceptionsmetod Patienterna kommer att behandlas med samma behandling som de randomiserades för vid baslinjen (antingen 50 Allergan-enheter BTA (0,5 ml) eller 0,5 ml placebo) injicerade på samma sätt.

Besök 4, 16-18 veckor efter baslinjen Utvärdering av rapporterade biverkningar Vaginaltrycksmätning

Besök 5, 24 veckor efter baslinje Utvärdering av rapporterade biverkningar Frågeformulär för psykosexuell hälsa och livskvalitet - samma som besök 1

Koital smärta och tampongtestet (VAS 0-100) och funktionellt mått på koital försämring

Vaginaltrycksmätning Venöst blodprov på 20 ml för separata genetiska studier. Vid denna tidpunkt kommer patienter att erbjudas, vid behov, information om konventionell behandling av PVD med övningar för att desensibilisera den vestibulära slemhinnan och övningar rehabilitering av bäckenbottenmuskler.

Besök 6, 12 månader från baslinjen Frågeformulär för psykosexuell hälsa och livskvalitet - samma som besök 1

Koital smärta och tampongtest (VAS 0-100), och funktionellt mått på koital försämring

Vaginal tryckmätning

Slut på rättegången

Försöket är avslutat när de sista patienterna har kommit för hennes besök 6.

Efter att prövningen är avslutad kommer deltagare som fått placebo att erbjudas behandling med Botox-injektioner, administrerade på samma sätt som i studien, om resultaten visar att Botox är effektivare än placebo för PVD och att inga allvarliga biverkningar har inträffat under försöket. För efterbehandlingen får patienterna betala för medicinen. I övrigt är behandlingen kostnadsfri. Ingen annan behandling för PVD är planerad att genomföras och deltagarna kommer att återuppta kontakten med sin ordinarie öppenvårdsgynekolog vid behov när prövningen är avslutad.