Placebokontrollert RCT av botulinumtoksin A som behandling for provosert vestibulodyni

Design og metodikk Generell oversikt Studien er en etterforsker-initiert fase III-studie for å bestemme effekten av botulinumtoksin A-injeksjoner i bulbocavernosus-musklene hos kvinner med provosert vestibulodyni for reduksjon av nivået av dyspareuni. Studien vil være en dobbeltblind, placebokontrollert RCT analysert i henhold til intensjonen om å behandle. Studien vil bli utført i henhold til prøveprotokollen, gjeldende regelverk (LVFS 2011:19, ICH GCP) og til den siste versjonen av Helsinki-erklæringen. Etisk godkjenning fra Stockholms regionale etiske komité vil også innhentes før studien starter. Det oppnås ingen økonomisk støtte fra produsenten av det aktive legemidlet.

Kvinner med PVD i alderen 18-40 år vil bli informert om studien av sin gynekolog eller via annonse med informasjon om hvordan de kan kontakte forskningssykepleier eller ansvarlige gynekologer for mer informasjon. Dersom diagnosen PVD må avklares, vil det bli avtalt time for screening.

Det er beregnet at prosjektet vil kreve 4 år for rekruttering og behandling av alle deltakere, oppfølging, dataanalyser og resultatrapportering.

Under rekrutteringen vil pasientene med PVD bli bedt om å delta i en epigenetisk studie som analyserer graden av metylering av visse kandidatgener assosiert med smerte og angst før og etter behandling og en "genom bred assosiasjonsstudie" med sikte på å finne mulig genetisk markører av PVD. Hvis de godtar, vil det bli tatt en venøs blodprøve under besøk 1 og besøk 5. Disse studiene er ellers atskilt fra RCT og har etisk godkjenning. Blodprøvene vil bli registrert i Stockholms Medicinska Biobank (registreringsnummer 941 hos IVO) og lagret for senere analyser ved forskningsavdelingen ved Avd. for obstetrikk och gynekologi, 182 88 Danderyd, Sverige.

Besøk 1 (rekruttering og baseline) Hvis pasienten er villig til å delta og oppfylle inklusjons- og eksklusjonskriterier, vil hun signere informert samtykke i nærvær av gynekologen som er ansvarlig for injeksjonene av BTA eller placebo.

Evaluering av psyko-seksuell helse og livskvalitet (QoL) Følgende validerte (inkludert det svenske språket) spørreskjemaer vil bli fylt ut;

• Data om generell og reproduktiv helse inkludert gjeldende medisinering og anti-conception metode
• Female Sexual Function Index (FSFI)
• Female Sexual Distress Scale (FSDS)
• Livskvalitet (WHOQOL-BRIEF, svensk versjon
• EQ-5
• PSS (opplevd stressskala)
• Angst spørreskjema (Spence, svensk versjon).

Evaluering av coital smerte/dyspareuni

• Nivået av dyspareuni den siste måneden vil bli rapportert ved baseline ved bruk av VAS 0 (ingen smerte) til 100 (verst tenkelig smerte)
• Funksjonelt mål på coital svekkelse (Aldri smerte, Sporadiske eller milde smerter - forhindrer ikke samleie, Moderat smerte - noen ganger forhindrer samleie, Sterk smerte - forhindrer oftest samleie). I tillegg
• Smerter ved innsetting av tampong i normal størrelse vil også rapporteres i henhold til VAS 0-100.

Vaginal trykkmåling Måling av vaginalt trykk vil bli utført ved bruk av et tynt plastkateter med en liten trykktransduser øverst (4 mm), koblet til et manometer. Kateteret legges i skjeden, 3 -4 cm fra skjedeåpningen. Vaginalt hviletrykk i mm Hg (VRP), bekkenbunnsmuskelstyrke (PFM), PFM-utholdenhet i 10s vil bli målt.

Venøs blodprøve på 20 ml for å skille genetiske studier

Randomisering Forskningssykepleieren vil utføre randomiseringen i henhold til en datastyrt blokkrandomisering og utarbeide forseglede konvolutter som inneholder data om randomisert behandling for hver deltaker. Hun skal også utarbeide en randomiseringsliste med navn, personnummer og randomiseringsnummer som skal oppbevares innelåst i forskningsavdelingen.

Blinding og maskering Forskningssykepleieren som åpner randomiseringskonvolutten vil klargjøre sprøyten med aktivt medikament eller placebo i henhold til randomiseringsnummeret. Sprøyten vil merkes med pasientens navn, personnummer og randomiseringsnummer og legges på et brett på et anvist sted hvor den vil bli hentet av innsettingsleverandøren (ansvarlig etterforsker). Dermed oppnås en dobbeltblindprosedyre. Deltakelse i studien og pasientens randomiseringsnummer vil bli notert og oppbevart i hver pasients Clinical Research Format (CRF). Kopier av randomiseringskonvoluttene vil bli oppbevart innelåst på forskningsavdelingen ved Avd. for fødsels- og gynekologi, Danderyd sykehus. I nødstilfeller kan de individuelle konvoluttene fås til enhver tid og kan da nås av alle etterforskere som er involvert i studien. Dermed settes ikke blindingen av studien i fare i nødstilfeller.

Legemiddeladministrasjon En total mengde på 50 Allergan-enheter BTA, fortynnet i steril NaCl-løsning 9 mg/ml til 0, 5 ml eller 0, 5 ml av den sterile NaCl-løsningen 9 mg/ml vil bli injisert ved to anledninger (tre måneders mellomrom) ) på 4 steder (2 på hver side) i m. bulbocavernosus ca. 3-4 cm fra skjedeåpningen ved EMG-veiledning og bruk av en EMG-nål (37 mm x 27G, Natus Manufacturing Limited, Irland).

Deltakere uten en svært effektiv anti-conception metode vil gjennomgå en graviditetstest før randomisering og behandling. Svært anti-unnfangelsesmetoder er definert som; kombinert hormonmetode som inneholder østrogen og progesteron (oralt, intravaginalt, transdermalt), kun progesteron (oralt, injiserbart, implanterbart), intrauterint apparat, intrauterint hormonfrigjørende system, bilateral rørokklusjon, vasektomisert partner, seksuell avholdenhet.

Mellom besøkene vil det føres en nettbasert dagbok for rapportering av uønskede hendelser, smerter ved seksuell aktivitet og resultatet av tampongtesten som utføres en gang i uken hjemme. Forskningssykepleieren vil sende e-post med spørreskjemaene som skal fylles ut før hvert oppfølgingsbesøk og sjekke at alle spørreskjemaene er fylt ut. Hun vil også minne deltakerne via e-post om å rapportere uønskede hendelser og utføre tampongtesten etter behov.

Besøk 2, 4-6 uker etter baseline

Evaluering av rapporterte uønskede hendelser Vaginal trykkmåling

Besøk 3, 12 uker etter baseline Evaluering av rapporterte uønskede hendelser Spørreskjema for psykoseksuell helse og livskvalitet - samme som besøk 1

Coital smerte og tampongtesten (VAS 0-100) og funksjonsmål på coital svekkelse Vaginal trykkmåling Graviditetstest av deltakere uten høyeffektiv anti-konceptionsmetode Pasientene vil bli behandlet med samme behandling som de ble randomisert til ved baseline (enten 50 Allergan-enheter BTA (0,5 ml) eller 0,5 ml placebo) injisert på samme måte.

Besøk 4, 16-18 uker etter baseline Evaluering av rapporterte bivirkninger Vaginal trykkmåling

Besøk 5, 24 uker etter baseline Evaluering av rapporterte uønskede hendelser Spørreskjema for psykoseksuell helse og livskvalitet - samme som besøk 1

Coital smerte og tampongtesten (VAS 0-100) og funksjonelt mål på coital svekkelse

Vaginal trykkmåling Venøs blodprøve på 20 ml til separate genetiske studier. På dette tidspunktet vil pasienter ved behov bli tilbudt informasjon om konvensjonell behandling av PVD med øvelser for desensibilisering av vestibulær slimhinne og øvelser for rehabilitering av bekkenbunnsmuskler.

Besøk 6, 12 måneder fra baseline Spørreskjemaer for psyko-seksuell helse og livskvalitet - samme som besøk 1

Coital smerte og tampongtesten (VAS 0-100), og funksjonelt mål på coital svekkelse

Vaginal trykkmåling

Slutt på prøveperioden

Forsøket er fullført når de siste pasientene har kommet for hennes besøk 6.

Etter at studien er fullført, vil deltakere som har fått placebo bli tilbudt behandling med Botox-injeksjoner, administrert på samme måte som i studien, dersom resultatene viser at Botox er mer effektivt enn placebo for PVD og at det ikke har oppstått alvorlige bivirkninger i løpet av rettssaken. For etterbehandlingen må pasientene betale for medisinene. Behandlingen er ellers gratis. Ingen annen behandling for PVD er planlagt utført, og deltakerne vil gjenoppta kontakten med sin ordinære åpen pleie-gynekolog ved behov når utprøvingen er fullført.