Placebo-kontrollierte RCT von Botulinumtoxin A zur Behandlung von provozierter Vestibulodynie

Design und Methodik Allgemeiner Überblick Bei der Studie handelt es sich um eine von Prüfärzten initiierte Phase-III-Studie zur Bestimmung der Wirkung von Botulinumtoxin-A-Injektionen in die Bulbocavernosus-Muskeln bei Frauen mit provozierter Vestibulodynie zur Verringerung des Ausmaßes der Dyspareunie. Bei der Studie handelt es sich um eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte RCT, die gemäß der Behandlungsabsicht analysiert wird. Die Studie wird gemäß dem Studienprotokoll, den geltenden Vorschriften (LVFS 2011:19, ICH GCP) und der neuesten Version der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Vor Beginn der Studie wird auch die ethische Genehmigung der regionalen Ethikkommission Stockholm eingeholt. Es wird keine finanzielle Unterstützung vom Hersteller des Wirkstoffs eingeholt.

Frauen mit PVD im Alter von 18 bis 40 Jahren werden von ihrem Gynäkologen oder über eine Anzeige mit Informationen darüber, wie sie die Forschungskrankenschwester oder den zuständigen Gynäkologen kontaktieren können, über die Studie informiert, um weitere Informationen zu erhalten. Wenn die Diagnose einer PVD abgeklärt werden muss, wird ein Screening-Termin vereinbart.

Es wird geschätzt, dass das Projekt 4 Jahre für die Rekrutierung und Behandlung aller Teilnehmer, Follow-ups, Datenanalysen und Ergebnisberichte benötigen wird.

Während der Rekrutierung werden die Patienten mit PVD gebeten, an einer epigenetischen Studie teilzunehmen, die den Methylierungsgrad bestimmter Kandidatengene analysiert, die mit Schmerz und Angst vor und nach der Behandlung in Verbindung gebracht werden, sowie an einer „genomweiten Assoziationsstudie“ mit dem Ziel, mögliche Gene zu finden PVD-Marker. Wenn sie zustimmen, wird während Besuch 1 und Besuch 5 eine venöse Blutprobe entnommen. Diese Studien sind ansonsten vom RCT getrennt und ethisch zugelassen. Die Blutproben werden in der Stockholms Medicinska Biobank (Registriernummer 941 hos IVO) registriert und für spätere Analysen in der Forschungsabteilung der Abteilung für Geburtshilfe und Gynäkologie, 182 88 Danderyd, Schweden, aufbewahrt.

Besuch 1 (Rekrutierung und Baseline) Wenn die Patientin bereit ist, teilzunehmen und die Ein- und Ausschlusskriterien zu erfüllen, wird sie in Anwesenheit des Gynäkologen, der für die Injektionen von BTA oder Placebo verantwortlich ist, eine Einverständniserklärung unterzeichnen.

Bewertung der psychosexuellen Gesundheit und Lebensqualität (QoL) Die folgenden validierten Fragebögen (einschließlich der schwedischen Sprache) werden ausgefüllt;

• Daten zur allgemeinen und reproduktiven Gesundheit, einschließlich aktueller Medikation und Empfängnisverhütungsmethode
• Weiblicher Sexualfunktionsindex (FSFI)
• Skala für sexuellen Stress bei Frauen (FSDS)
• Lebensqualität (WHOQOL-BRIEF, schwedische Version
• EQ-5
• PSS (wahrgenommene Stressskala)
• Angstfragebogen (Spence, schwedische Version).

Bewertung von Koitalschmerzen/Dyspareunie

• Das Ausmaß der Dyspareunie im letzten Monat wird zu Studienbeginn mit VAS 0 (kein Schmerz) bis 100 (schlimmster vorstellbarer Schmerz) angegeben.
• Funktionelles Maß der Koitalbeeinträchtigung (nie Schmerzen, gelegentliche oder leichte Schmerzen - keine Verhinderung des Geschlechtsverkehrs, mäßige Schmerzen - manchmal Verhinderung des Geschlechtsverkehrs, starke Schmerzen - meistens Verhinderung des Geschlechtsverkehrs). Zusätzlich
• Schmerzen beim Einführen eines Tampons normaler Größe werden ebenfalls gemäß VAS 0-100 gemeldet.

Messung des Vaginaldrucks Die Messung des Vaginaldrucks erfolgt über einen dünnen Kunststoffkatheter mit einem kleinen Druckwandler oben (4 mm), der mit einem Manometer verbunden ist. Der Katheter wird in die Vagina eingeführt, 3-4 cm von der Vaginalöffnung entfernt. Gemessen wird der vaginale Ruhedruck in mm Hg (VRP), die Stärke der Beckenbodenmuskulatur (PFM), die PFM-Ausdauer für 10 Sekunden.

Venöse Blutprobe von 20 ml für separate genetische Untersuchungen

Randomisierung Die Forschungskrankenschwester führt die Randomisierung gemäß einer computergestützten Block-Randomisierung durch und bereitet versiegelte Umschläge mit den Daten der randomisierten Behandlung für jeden Teilnehmer vor. Außerdem erstellt sie eine Randomisierungsliste mit Name, Personalnummer und Randomisierungsnummer, die in der Forschungsabteilung verschlossen aufbewahrt wird.

Verblindung und Maskierung Die Forschungsschwester, die den Randomisierungsumschlag öffnet, bereitet die Spritze mit dem Wirkstoff oder dem Placebo entsprechend der Randomisierungsnummer vor. Die Spritze wird mit dem Patientennamen, der Personalnummer und der Randomisierungsnummer gekennzeichnet und auf einem Tablett an einem zugewiesenen Ort abgelegt, wo sie vom Einführer (verantwortlicher Prüfer) abgeholt wird. Somit wird ein Doppelblindverfahren erhalten. Die Teilnahme an der Studie und die Randomisierungsnummer des Patienten werden vermerkt und im Clinical Research Format (CRF) jedes Patienten aufbewahrt. Kopien der Randomisierungsumschläge werden in der Forschungsabteilung der Abteilung für Geburtshilfe und Gynäkologie des Danderyd-Krankenhauses verschlossen aufbewahrt. Im Notfall sind die einzelnen Umschläge jederzeit abrufbar und stehen dann allen an der Studie beteiligten Prüfärzten zur Verfügung. Dadurch ist die Verblindung der Studie im Ernstfall nicht gefährdet.

Arzneimittelverabreichung Eine Gesamtmenge von 50 Allergan-Einheiten BTA, verdünnt in steriler NaCl-Lösung 9 mg/ml auf 0,5 ml oder 0,5 ml der sterilen NaCl-Lösung 9 mg/ml, wird zweimal (im Abstand von drei Monaten) injiziert ) an 4 Stellen (2 auf jeder Seite) in m. bulbocavernosus ungefähr 3-4 cm von der Vaginalöffnung entfernt durch EMG-Führung und die Verwendung einer EMG-Nadel (37 mm x 27 G, Natus Manufacturing Limited, Irland).

Teilnehmer ohne eine hochwirksame Anti-Empfängnis-Methode werden vor der Randomisierung und Behandlung einem Schwangerschaftstest unterzogen. Hoch antikonzeptionelle Methoden werden definiert als: kombinierte hormonelle Methode mit Östrogen und Progesteron (oral, intravaginal, transdermal), nur Progesteron (oral, injizierbar, implantierbar), Intrauterinpessar, intrauterines hormonfreisetzendes System, bilateraler Sondenverschluss, Vasektomie beim Partner, sexuelle Abstinenz.

Zwischen den Besuchen wird ein webbasiertes Tagebuch geführt, um unerwünschte Ereignisse, Schmerzen beim Geschlechtsverkehr und das Ergebnis des einmal wöchentlich zu Hause durchgeführten Tampontests zu melden. Die Research Nurse versendet E-Mails mit den auszufüllenden Fragebögen vor jedem Nachsorgebesuch und überprüft, ob alle Fragebögen ausgefüllt wurden. Sie wird die Teilnehmer auch per E-Mail daran erinnern, unerwünschte Ereignisse zu melden und den Tampontest nach Bedarf durchzuführen.

Besuch 2, 4-6 Wochen nach der Grundlinie

Auswertung gemeldeter unerwünschter Ereignisse Vaginale Druckmessung

Visite 3, 12 Wochen nach Baseline Auswertung der gemeldeten unerwünschten Ereignisse Fragebögen zur psychosexuellen Gesundheit und Lebensqualität – wie bei Visite 1

Koitalschmerz und Tampontest (VAS 0-100) und funktionelles Maß der Koitalbeeinträchtigung Vaginale Druckmessung Schwangerschaftstest von Teilnehmern ohne hochwirksame Antikonzeptionsmethode Die Patientinnen werden mit der gleichen Behandlung behandelt, für die sie zu Studienbeginn randomisiert wurden (entweder 50 Allergan-Einheiten BTA (0,5 ml) oder 0,5 ml Placebo) auf die gleiche Weise injiziert.

Visite 4, 16-18 Wochen nach Studienbeginn Auswertung der gemeldeten unerwünschten Ereignisse Vaginale Druckmessung

Visite 5, 24 Wochen nach Studienbeginn Auswertung der gemeldeten unerwünschten Ereignisse Fragebögen zur psychosexuellen Gesundheit und Lebensqualität – wie bei Visite 1

Koitalschmerz und Tampontest (VAS 0-100) und funktionelles Maß der Koitalstörung

Vaginale Druckmessung Venöse Blutentnahme von 20 ml zur separaten genetischen Untersuchung An dieser Stelle werden den Patientinnen bei Bedarf Informationen zur konventionellen Behandlung der PVD mit Übungen zur Desensibilisierung der Vestibularisschleimhaut und Übungen zur Rehabilitation der Beckenbodenmuskulatur angeboten.

Besuch 6, 12 Monate ab Studienbeginn Fragebögen für psychosexuelle Gesundheit und Lebensqualität – wie bei Besuch 1

Koitalschmerz und der Tampontest (VAS 0-100) und funktionelles Maß der Koitalbeeinträchtigung

Vaginale Druckmessung

Ende des Prozesses

Die Studie ist abgeschlossen, wenn die letzten Patienten zu ihrem Besuch gekommen sind 6.

Nach Abschluss der Studie wird den Teilnehmern, die Placebo erhalten haben, eine Behandlung mit Botox-Injektionen angeboten, die auf die gleiche Weise wie in der Studie verabreicht werden, wenn die Ergebnisse zeigen, dass Botox bei PVD wirksamer ist als Placebo und währenddessen keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse aufgetreten sind der Prozess. Für die Nachbehandlung müssen die Patienten die Medikamente bezahlen. Ansonsten ist die Behandlung kostenlos. Es ist keine andere Behandlung für PVD geplant, und die Teilnehmer werden bei Bedarf nach Abschluss der Studie den Kontakt zu ihrem üblichen ambulanten Gynäkologen wieder aufnehmen.