ECR contrôlé par placebo sur la toxine botulique A comme traitement de la vestibulodynie provoquée

Conception et méthodologie Aperçu général L'étude est une étude de phase III initiée par l'investigateur pour déterminer l'effet des injections de toxine botulique A dans les muscles bulbocavernosus chez les femmes atteintes de vestibulodynie provoquée pour la réduction du niveau de dyspareunie. L'étude sera un ECR en double aveugle, contrôlé par placebo, analysé en fonction de l'intention de traiter. L'étude sera réalisée conformément au protocole d'essai, aux réglementations en vigueur (LVFS 2011:19, ICH GCP) et à la dernière version de la déclaration d'Helsinki. L'approbation éthique du comité d'éthique régional de Stockholm sera également obtenue avant le début de l'étude. Aucun soutien financier du fabricant du médicament actif n'est obtenu.

Les femmes atteintes de PVD, âgées de 18 à 40 ans, seront informées de l'étude par leur gynécologue ou via une publicité avec des informations sur la façon de contacter l'infirmière de recherche ou les gynécologues responsables pour plus d'informations. Si le diagnostic de PVD doit être clarifié, un rendez-vous de dépistage sera programmé.

On estime que le projet nécessitera 4 ans pour le recrutement et le traitement de tous les participants, les suivis, les analyses de données et le rapport des résultats.

Lors du recrutement, les patients atteints de PVD seront invités à participer à une étude épigénétique analysant le degré de méthylation de certains gènes candidats associés à la douleur et à l'anxiété avant et après traitement et à une "étude d'association à l'échelle du génome" dans le but de trouver d'éventuelles marqueurs de PVD. S'ils acceptent, un échantillon de sang veineux sera prélevé lors de la Visite 1 et de la Visite 5. Ces études sont par ailleurs séparées de l'ECR et ont une approbation éthique. Les échantillons de sang seront enregistrés dans la Stockholms Medicinska Biobank (numéro d'enregistrement 941 hos IVO) et stockés pour des analyses ultérieures au département de recherche du Département d'obstétrique et de gynécologie, 182 88 Danderyd, Suède.

Visite 1 (recrutement et ligne de base) Si la patiente souhaite participer et remplir les critères d'inclusion et d'exclusion, elle signera un consentement éclairé en présence du gynécologue responsable des injections de BTA ou de placebo.

Évaluation de la santé psycho-sexuelle et de la qualité de vie (QoL) Les questionnaires validés suivants (y compris en suédois) seront remplis ;

• Données sur la santé générale et reproductive, y compris les médicaments actuels et la méthode anticonceptionnelle
• Indice de fonction sexuelle féminine (FSFI)
• Échelle de détresse sexuelle féminine (FSDS)
• Qualité de vie (WHOQOL-BRIEF, version suédoise
• EQ-5
• PSS (échelle de stress perçu)
• Questionnaire sur l'anxiété (Spence, version suédoise).

Évaluation des douleurs/dyspareunies coïtales

• Le niveau de dyspareunie du dernier mois sera rapporté au départ en utilisant une EVA de 0 (pas de douleur) à 100 (pire douleur imaginable)
• Mesure fonctionnelle de la déficience coïtale (jamais de douleur, douleur occasionnelle ou légère - n'empêchant pas les rapports sexuels, douleur modérée - empêchant parfois les rapports sexuels, douleur intense - empêchant le plus souvent les rapports sexuels). De plus le
• La douleur à l'insertion d'un tampon de taille normale sera également signalée selon l'EVA 0-100.

Mesure de la pression vaginale La mesure de la pression vaginale sera effectuée à l'aide d'un mince cathéter en plastique avec un petit transducteur de pression en haut (4 mm), relié à un manomètre. Le cathéter est placé dans le vagin, à 3-4 cm de l'ouverture vaginale. La pression vaginale au repos en mm Hg (VRP), la force des muscles du plancher pelvien (PFM), l'endurance PFM pendant 10 secondes seront mesurées.

Prélèvement de sang veineux de 20 ml pour séparer les études génétiques

Randomisation L'infirmière de recherche effectuera la randomisation selon une randomisation en bloc informatisée et préparera des enveloppes scellées contenant les données du traitement randomisé pour chaque participant. Elle préparera également une liste de randomisation avec nom, numéro personnel et numéro de randomisation qui sera conservée sous clé dans le département de recherche.

Insu et masquage L'infirmière de recherche qui ouvre l'enveloppe de randomisation préparera la seringue avec le médicament actif ou le placebo selon le numéro de randomisation. La seringue sera marquée du nom du patient, de son numéro personnel et de son numéro de randomisation et laissée sur un plateau à un endroit désigné où elle sera récupérée par le prestataire d'insertion (investigateur responsable). Ainsi, une procédure en double aveugle est obtenue. La participation à l'étude et le numéro de randomisation du patient seront notés et conservés dans le format de recherche clinique (CRF) de chaque patient. Des copies des enveloppes de randomisation seront conservées sous clé dans le service de recherche du département d'obstétrique et de gynécologie de l'hôpital Danderyd. En cas d'urgence, les enveloppes individuelles peuvent être obtenues à tout moment et peuvent alors être consultées par tous les investigateurs impliqués dans l'étude. Ainsi, la mise en aveugle de l'étude n'est pas compromise en cas d'urgence.

Administration du médicament Une quantité totale de 50 unités Allergan BTA, diluées dans une solution stérile de NaCl 9 mg/ml à 0, 5 ml ou 0, 5 ml de la solution stérile de NaCl 9 mg/ml sera injectée en deux occasions (à trois mois d'intervalle ) sur 4 sites (2 de chaque côté) en m. bulbocavernosus à environ 3-4 cm de l'ouverture vaginale par guidage EMG et utilisation d'une aiguille EMG (37 mm x 27G, Natus Manufacturing Limited, Irlande).

Les participantes sans méthode anticonceptionnelle hautement efficace subiront un test de grossesse avant la randomisation et le traitement. Les méthodes hautement anti-conceptionnelles sont définies comme ; méthode hormonale combinée contenant de l'œstrogène et de la progestérone (orale, intravaginale, transdermique), progestérone seule (orale, injectable, implantable), dispositif intra-utérin, système intra-utérin de libération d'hormones, occlusion bilatérale des trompes, partenaire vasectomisé, abstinence sexuelle.

Entre les visites, un journal en ligne sera tenu pour signaler les événements indésirables, la douleur pendant l'activité sexuelle et le résultat du test de tampon effectué une fois par semaine à la maison. L'infirmière de recherche enverra des courriels avec les questionnaires à remplir avant chaque visite de suivi et vérifiera que tous les questionnaires ont été remplis. Elle rappellera également aux participants par e-mail de signaler les événements indésirables et d'effectuer le test de tampon au besoin.

Visite 2, 4-6 semaines après la ligne de base

Évaluation des événements indésirables signalés Mesure de la pression vaginale

Visite 3, 12 semaines après le départ Évaluation des événements indésirables signalés Questionnaires sur la santé psycho-sexuelle et la qualité de vie - identique à la visite 1

Douleurs coïtales et test du tampon (EVA 0-100) et mesure fonctionnelle de l'altération coïtale Mesure de la pression vaginale Test de grossesse des participantes sans méthode anticonceptionnelle très efficace Les patientes seront traitées avec le même traitement que celui pour lequel elles ont été randomisées au départ (soit 50 unités Allergan BTA (0,5 ml) ou 0,5 ml de placebo) injectées de la même manière.

Visite 4, 16-18 semaines après le départ Évaluation des événements indésirables signalés Mesure de la pression vaginale

Visite 5, 24 semaines après le départ Évaluation des événements indésirables signalés Questionnaires sur la santé psycho-sexuelle et la qualité de vie - identique à la visite 1

Douleurs coïtales et test du tampon (EVA 0-100) et mesure fonctionnelle des troubles coïtaux

Mesure de la pression vaginale Prélèvement de sang veineux de 20 ml pour séparer les études génétiques À ce stade, les patients se verront proposer, si nécessaire, des informations sur le traitement conventionnel de la MPV avec des exercices de désensibilisation de la muqueuse vestibulaire et des exercices de rééducation des muscles du plancher pelvien.

Visite 6, 12 mois à partir de la ligne de base Questionnaires sur la santé psycho-sexuelle et la qualité de vie - identiques à la visite 1

Douleurs coïtales et test du tampon (EVA 0-100), et mesure fonctionnelle de l'altération coïtale

Mesure de la pression vaginale

Fin de l'essai

L'essai est terminé lorsque le dernier patient est venu pour sa visite 6.

Une fois l'essai terminé, les participants ayant reçu un placebo se verront proposer un traitement par injections de Botox, administré de la même manière que dans l'étude, si les résultats montrent que le Botox est plus efficace que le placebo pour la MPV et qu'aucun événement indésirable grave ne s'est produit pendant le procès. Pour le traitement post-essai, les patients doivent payer les médicaments. Le traitement est sinon gratuit. Aucun autre traitement pour la PVD n'est prévu et les participants reprendront contact avec leur gynécologue ordinaire en soins ouverts si nécessaire une fois l'essai terminé.