RCT controllato con placebo sulla tossina botulinica A come trattamento per la vestibolodinia provocata

Disegno e metodologia Schema generale Lo studio è uno studio di fase III avviato dallo sperimentatore per determinare l'effetto delle iniezioni di tossina botulinica A nei muscoli bulbocavernosi in donne con vestibolodinia provocata per la riduzione del livello di dispareunia. Lo studio sarà un RCT in doppio cieco, controllato con placebo, analizzato in base all'intenzione di trattare. Lo studio sarà condotto secondo il protocollo di sperimentazione, le normative vigenti (LVFS 2011:19, ICH GCP) e l'ultima versione della dichiarazione di Helsinki. Prima dell'inizio dello studio sarà inoltre ottenuta l'approvazione etica del comitato etico regionale di Stoccolma. Non si ottiene alcun sostegno finanziario dal produttore del farmaco attivo.

Le donne con PVD, di età compresa tra 18 e 40 anni, saranno informate dello studio dal proprio ginecologo o tramite pubblicità con informazioni su come contattare l'infermiere ricercatore o i ginecologi responsabili per ulteriori informazioni. Se la diagnosi di PVD deve essere chiarita, verrà programmato un appuntamento per lo screening.

Si stima che il progetto richiederà 4 anni per il reclutamento e il trattamento di tutti i partecipanti, i follow-up, l'analisi dei dati e la relazione sui risultati.

Durante il reclutamento, ai pazienti con PVD verrà chiesto di partecipare a uno studio epigenetico che analizzi il grado di metilazione di alcuni geni candidati associati a dolore e ansia prima e dopo il trattamento e a uno "studio di associazione su tutto il genoma" con l'obiettivo di trovare possibili marcatori di PVD. Se accettano, verrà prelevato un campione di sangue venoso durante la Visita 1 e la Visita 5. Questi studi sono altrimenti separati dall'RCT e hanno l'approvazione etica. I campioni di sangue saranno registrati nella Stockholms Medicinska Biobank (registreringsnummer 941 hos IVO) e conservati per successive analisi presso il dipartimento di ricerca del Dipartimento di Ostetricia e Ginecologia, 182 88 Danderyd, Svezia.

Visita 1 (reclutamento e baseline) Se la paziente è disposta a partecipare e soddisfa i criteri di inclusione ed esclusione, firmerà il consenso informato alla presenza del ginecologo incaricato delle iniezioni di BTA o placebo.

Valutazione della salute psico-sessuale e della qualità della vita (QoL) Verranno compilati i seguenti questionari convalidati (inclusa la lingua svedese);

• Dati sulla salute generale e riproduttiva, compresi i farmaci attuali e il metodo anticoncezionale
• Indice della funzione sessuale femminile (FSFI)
• Scala del disagio sessuale femminile (FSDS)
• Qualità della vita (WHOQOL-BRIEF, versione svedese
• EQ-5
• PSS (scala dello stress percepito)
• Questionario sull'ansia (Spence, versione svedese).

Valutazione del dolore coitale/dispareunia

• Il livello di dispareunia dell'ultimo mese verrà riportato al basale utilizzando VAS da 0 (nessun dolore) a 100 (peggior dolore immaginabile)
• Misura funzionale della compromissione coitale (Mai dolore, Dolore occasionale o lieve - non impedisce il rapporto, Dolore moderato - a volte impedisce il rapporto, Dolore intenso - la maggior parte delle volte impedisce il rapporto). Inoltre il
• Verrà riportato anche il dolore all'inserimento di un tampone di dimensioni normali secondo VAS 0-100.

Misurazione della pressione vaginale La misurazione della pressione vaginale verrà eseguita mediante l'uso di un sottile catetere di plastica con un piccolo trasduttore di pressione nella parte superiore (4 mm), collegato a un manometro. Il catetere viene inserito nella vagina, a 3-4 cm dall'apertura vaginale. Verranno misurate la pressione vaginale a riposo in mm Hg (VRP), la forza dei muscoli del pavimento pelvico (PFM), la resistenza PFM per 10 secondi.

Campione di sangue venoso di 20 ml per separare gli studi genetici

Randomizzazione L'infermiere ricercatore eseguirà la randomizzazione secondo una randomizzazione a blocchi computerizzata e preparerà buste sigillate contenenti i dati del trattamento randomizzato per ciascun partecipante. Preparerà anche un elenco di randomizzazione con nome, numero personale e numero di randomizzazione che verrà tenuto sotto chiave nel dipartimento di ricerca.

Accecamento e mascheramento L'infermiere ricercatore che apre la busta di randomizzazione preparerà la siringa con il farmaco attivo o il placebo in base al numero di randomizzazione. La siringa verrà contrassegnata con il nome del paziente, il numero personale e il numero di randomizzazione e lasciata su un vassoio in un luogo assegnato dove verrà ritirata dal fornitore dell'inserimento (ricercatore responsabile). Si ottiene così una procedura in doppio cieco. La partecipazione allo studio e il numero di randomizzazione del paziente saranno annotati e conservati nel Clinical Research Format (CRF) di ciascun paziente. Copie delle buste di randomizzazione saranno conservate sotto chiave nel dipartimento di ricerca del Dipartimento di Ostetricia e Ginecologia, Danderyd Hospital. In caso di emergenza le singole buste possono essere ottenute in qualsiasi momento e possono quindi essere consultate da tutti i ricercatori coinvolti nello studio. In tal modo l'accecamento dello studio non è messo a repentaglio in caso di emergenza.

Somministrazione del farmaco Una quantità totale di 50 unità Allergan BTA, diluite in una soluzione sterile di NaCl da 9 mg/ml a 0,5 ml o 0,5 ml della soluzione sterile di NaCl da 9 mg/ml sarà iniettata in due occasioni (tre mesi di distanza ) in 4 siti (2 per lato) in m. bulbocavernosus a circa 3-4 cm dall'apertura vaginale mediante guida EMG e l'uso di un ago EMG (37 mm x 27 G, Natus Manufacturing Limited, Irlanda).

I partecipanti senza un metodo anticoncezionale altamente efficace saranno sottoposti a un test di gravidanza prima della randomizzazione e del trattamento. I metodi altamente anticoncezionali sono definiti come; metodo ormonale combinato contenente estrogeni e progesterone (orale, intravaginale, transdermico), solo progesterone (orale, iniettabile, impiantabile), dispositivo intrauterino, sistema di rilascio ormonale intrauterino, occlusione bilaterale delle tube, partner vasectomizzato, astinenza sessuale.

Tra una visita e l'altra, verrà tenuto un diario web per la segnalazione di eventi avversi, dolore durante l'attività sessuale e il risultato del test del tampone eseguito una volta alla settimana a casa. L'infermiere ricercatore invierà e-mail con i questionari da compilare prima di ogni visita di follow-up e verificherà che tutti i questionari siano stati compilati. Ricorderà inoltre ai partecipanti via e-mail di segnalare eventi avversi ed eseguire il test del tampone come richiesto.

Visita 2, 4-6 settimane dopo il basale

Valutazione degli eventi avversi segnalati Misurazione della pressione vaginale

Visita 3, 12 settimane dopo il basale Valutazione degli eventi avversi segnalati Questionari per la salute psico-sessuale e QoL - come Visita 1

Dolore coitale e test del tampone (VAS 0-100) e misura funzionale della compromissione coitale Misurazione della pressione vaginale Test di gravidanza dei partecipanti senza metodo anticoncezionale altamente efficace I pazienti saranno trattati con lo stesso trattamento per cui sono stati randomizzati al basale (o 50 unità Allergan BTA (0,5 ml) o 0,5 ml di placebo) iniettate nello stesso modo.

Visita 4, 16-18 settimane dopo il basale Valutazione degli eventi avversi riportati Misurazione della pressione vaginale

Visita 5, 24 settimane dopo il basale Valutazione degli eventi avversi segnalati Questionari per la salute psico-sessuale e QoL - come Visita 1

Dolore coitale e test del tampone (VAS 0-100) e misura funzionale della compromissione coitale

Misurazione della pressione vaginale Campione di sangue venoso di 20 ml per separare gli studi genetici A questo punto alle pazienti verranno offerte, se necessario, informazioni sul trattamento convenzionale della PVD con esercizi di desensibilizzazione della mucosa vestibolare ed esercizi di riabilitazione dei muscoli del pavimento pelvico.

Visita 6, 12 mesi dal basale Questionari per salute psico-sessuale e QoL - come Visita 1

Dolore coitale e test del tampone (VAS 0-100) e misura funzionale della compromissione coitale

Misurazione della pressione vaginale

Fine del processo

Il processo è completato quando gli ultimi pazienti sono venuti per la sua Visita 6.

Al termine dello studio, ai partecipanti che hanno ricevuto il placebo verrà offerto un trattamento con iniezioni di Botox, somministrato nello stesso modo dello studio, se i risultati mostrano che Botox è più efficace del placebo per PVD e che non si sono verificati eventi avversi gravi durante il processo. Per il trattamento post-processo, i pazienti devono pagare il farmaco. Il trattamento è altrimenti gratuito. Non è previsto alcun altro trattamento per PVD e i partecipanti riprenderanno i contatti con il loro ginecologo ordinario a cure aperte, se necessario, al termine della sperimentazione.