Placebo-gecontroleerde RCT van botulinumtoxine A als behandeling voor uitgelokte vestibulodynie

Opzet en methodologie Algemene opzet Het onderzoek is een door de onderzoeker geïnitieerd fase III-onderzoek om het effect te bepalen van injecties met botulinumtoxine A in de bulbocavernosus-spieren bij vrouwen met uitgelokte vestibulodynie voor vermindering van het niveau van dyspareunie. De studie zal een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde RCT zijn, geanalyseerd volgens de intentie om te behandelen. De studie zal worden uitgevoerd volgens het proefprotocol, de huidige regelgeving (LVFS 2011:19, ICH GCP) en volgens de laatste versie van de Helsinki-verklaring. Ethische goedkeuring van de regionale ethische commissie van Stockholm zal ook worden verkregen voordat de studie begint. Er wordt geen financiële steun verkregen van de fabrikant van het actieve geneesmiddel.

Vrouwen met PVD, in de leeftijd van 18-40 jaar, worden geïnformeerd over het onderzoek door hun gynaecoloog of via een advertentie met informatie over hoe ze contact kunnen opnemen met de onderzoeksverpleegkundige of de verantwoordelijke gynaecologen voor meer informatie. Als de diagnose PVD moet worden opgehelderd, wordt een screeningsafspraak gepland.

Geschat wordt dat het project 4 jaar nodig heeft voor de werving en behandeling van alle deelnemers, follow-ups, data-analyses en rapportering van de resultaten.

Tijdens de rekrutering zullen de patiënten met PVD worden gevraagd om deel te nemen aan een epigenetische studie waarin de mate van methylering wordt geanalyseerd van bepaalde kandidaat-genen die geassocieerd zijn met pijn en angst voor en na de behandeling, en een "genoombrede associatiestudie" met als doel mogelijke genetische afwijkingen te vinden. markers van PVD. Als ze akkoord gaan, wordt tijdens bezoek 1 en bezoek 5 veneus bloed afgenomen. Deze onderzoeken zijn verder gescheiden van de RCT en hebben ethische goedkeuring. De bloedmonsters zullen worden geregistreerd in Stockholms Medicinska Biobank (registreringsnummer 941 hos IVO) en voor latere analyses worden opgeslagen op de onderzoeksafdeling van de afdeling Verloskunde en Gynaecologie, 182 88 Danderyd, Zweden.

Bezoek 1 (rekrutering en basislijn) Als de patiënt bereid is deel te nemen en aan de criteria voor in- en uitsluiting voldoet, ondertekent zij een geïnformeerde toestemming in aanwezigheid van de gynaecoloog die verantwoordelijk is voor de injecties met BTA of placebo.

Evaluatie van psychoseksuele gezondheid en kwaliteit van leven (QoL) De volgende gevalideerde (inclusief de Zweedse taal) vragenlijsten zullen worden ingevuld;

• Gegevens over algemene en reproductieve gezondheid, inclusief huidige medicatie en anticonceptiemethode
• Vrouwelijke seksuele functie-index (FSFI)
• Female Sexual Distress Scale (FSDS)
• Kwaliteit van leven (WHOQOL-BRIEF, Zweedse versie
• EQ-5
• PSS (waargenomen stressschaal)
• Angstvragenlijst (Spence, Zweedse versie).

Evaluatie van coïtale pijn/dyspareunie

• Het niveau van dyspareunie in de afgelopen maand wordt bij baseline gerapporteerd met VAS 0 (geen pijn) tot 100 (ergst denkbare pijn)
• Functionele maatstaf voor coïtale stoornissen (nooit pijn, af en toe of milde pijn - geen geslachtsgemeenschap voorkomend, Matige pijn - soms voorkomend geslachtsgemeenschap, Ernstige pijn - meestal voorkomend geslachtsgemeenschap). Tevens de
• Pijn bij het inbrengen van een tampon van normale grootte wordt ook gerapporteerd volgens VAS 0-100.

Vaginale drukmeting Meting van de vaginale druk wordt uitgevoerd met behulp van een dunne plastic katheter met bovenaan een kleine druktransducer (4 mm), aangesloten op een manometer. De katheter wordt in de vagina geplaatst, 3 -4 cm van de vaginale opening. De vaginale rustdruk in mm Hg (VRP), de kracht van de bekkenbodemspieren (PFM), het uithoudingsvermogen van de bekkenbodemspieren gedurende 10 seconden worden gemeten.

Veneus bloedmonster van 20 ml om genetische studies te scheiden

Randomisatie De onderzoeksverpleegkundige voert de randomisatie uit volgens een computergestuurde blokrandomisatie en maakt voor elke deelnemer verzegelde enveloppen met gegevens over de gerandomiseerde behandeling. Ook maakt ze een randomisatielijst met naam, persoonsnummer en randomisatienummer die achter slot en grendel wordt bewaard op de onderzoeksafdeling.

Blindering en maskering De onderzoeksverpleegkundige die de randomisatie-envelop opent, bereidt de spuit met actief geneesmiddel of placebo voor volgens het randomisatienummer. De spuit wordt gemarkeerd met de naam van de patiënt, het persoonlijke nummer en het randomisatienummer en wordt op een dienblad achtergelaten op een toegewezen plaats waar het wordt opgehaald door de leverancier van de injectie (verantwoordelijke onderzoeker). Aldus wordt een dubbelblinde procedure verkregen. Deelname aan het onderzoek en het randomisatienummer van de patiënt worden genoteerd en bewaard in het Clinical Research Format (CRF) van elke patiënt. Kopieën van de randomisatie-enveloppen worden achter slot en grendel bewaard op de onderzoeksafdeling van de afdeling Verloskunde en Gynaecologie, Danderyd Hospital. In geval van nood kunnen de individuele enveloppen te allen tijde worden verkregen en zijn dan toegankelijk voor alle bij het onderzoek betrokken onderzoekers. Hierdoor komt de blindering van het onderzoek niet in gevaar in geval van nood.

Geneesmiddeltoediening Een totale hoeveelheid van 50 Allergan-eenheden BTA, verdund in een steriele NaCl-oplossing 9 mg/ml tot 0, 5 ml of 0, 5 ml van de steriele NaCl-oplossing 9 mg/ml zal bij twee gelegenheden worden geïnjecteerd (drie maanden na elkaar). ) op 4 locaties (2 aan elke kant) in m. bulbocavernosus ongeveer 3-4 cm van de vaginale opening door EMG-geleiding en het gebruik van een EMG-naald (37 mm x 27 G, Natus Manufacturing Limited, Ierland).

Deelnemers zonder een zeer effectieve anticonceptiemethode ondergaan voorafgaand aan randomisatie en behandeling een zwangerschapstest. Sterk anticonceptiemethoden worden gedefinieerd als; gecombineerde hormonale methode met oestrogeen en progesteron (oraal, intravaginaal, transdermaal), alleen progesteron (oraal, injecteerbaar, implanteerbaar), spiraaltje, intra-uterien hormoonafgiftesysteem, bilaterale buisocclusie, vasectomie partner, seksuele onthouding.

Tussen de bezoeken door wordt een webgebaseerd dagboek bijgehouden voor het rapporteren van bijwerkingen, pijn tijdens seksuele activiteit en het resultaat van de tampontest die eenmaal per week thuis wordt uitgevoerd. De onderzoeksverpleegkundige stuurt voor elk vervolgbezoek e-mails met de in te vullen vragenlijsten en controleert of alle vragenlijsten zijn ingevuld. Ze zal de deelnemers er ook via e-mail aan herinneren om bijwerkingen te melden en de tampontest uit te voeren zoals vereist.

Bezoek 2, 4-6 weken na baseline

Evaluatie van gemelde bijwerkingen Vaginale drukmeting

Bezoek 3, 12 weken na baseline Evaluatie van gemelde bijwerkingen Vragenlijsten voor psychoseksuele gezondheid en kwaliteit van leven - hetzelfde als bezoek 1

Coïtale pijn en de tampontest (VAS 0-100) en functionele meting van coïtale stoornissen Vaginale drukmeting Zwangerschapstest van deelnemers zonder zeer effectieve anticonceptiemethode De patiënten worden behandeld met dezelfde behandeling als waarvoor ze bij baseline waren gerandomiseerd (hetzij 50 Allergan-eenheden BTA (0,5 ml) of 0,5 ml placebo) op dezelfde manier geïnjecteerd.

Bezoek 4, 16-18 weken na baseline Evaluatie van gemelde bijwerkingen Vaginale drukmeting

Bezoek 5, 24 weken na baseline Evaluatie van gemelde bijwerkingen Vragenlijsten voor psychoseksuele gezondheid en kwaliteit van leven - hetzelfde als bezoek 1

Coïtale pijn en de tampontest (VAS 0-100) en functionele maat voor coïtale stoornissen

Meting van de vaginale druk Veneus bloedmonster van 20 ml voor afzonderlijke genetische onderzoeken. Op dit punt zullen patiënten, indien nodig, informatie krijgen over conventionele behandeling van PVD met oefeningen voor het desensibiliseren van het vestibulaire slijmvlies en oefeningen voor revalidatie van de bekkenbodemspieren.

Bezoek 6, 12 maanden vanaf baseline Vragenlijsten voor psychoseksuele gezondheid en kwaliteit van leven - hetzelfde als bezoek 1

Coïtale pijn en de tampontest (VAS 0-100), en functionele maat voor coïtale stoornissen

Vaginale drukmeting

Einde van de proef

De proef is voltooid wanneer de laatste patiënten voor haar bezoek 6 zijn gekomen.

Nadat het onderzoek is voltooid, krijgen deelnemers die een placebo hebben gekregen een behandeling aangeboden met Botox-injecties, toegediend op dezelfde manier als in het onderzoek, als uit de resultaten blijkt dat Botox effectiever is dan placebo voor PVD en dat er geen ernstige bijwerkingen zijn opgetreden tijdens de studie. het proces. Voor de post-trial behandeling moeten de patiënten de medicatie betalen. Verder is de behandeling gratis. Er is geen andere behandeling voor PVD gepland en de deelnemers zullen indien nodig het contact met hun gewone open-care gynaecoloog hervatten wanneer het onderzoek is voltooid.