LRP1 och tjocktarmscancer

Kolorektal cancer (CRC) är ett stort folkhälsoproblem i Frankrike och över hela världen. CRC är den tredje vanligaste cancerformen i incidens och dödlighet i Frankrike. De allra flesta av dessa cancerformer är adenokarcinom som uppstår sporadiskt och utvecklas från prekursorlesioner: adenom. Alla CRC med samma sjukdomsstadium har inte samma prognos. Olika parametrar har identifierats som faktorer som påverkar prognosen och möjliggör justering av behandlingen. De dåliga histoprognostiska faktorerna är närvaron av tumörkärl och nervinvasion eller subtypen mucinös adenokarcinom. På molekylär nivå förbättrar närvaron av mikrosatellitinstabilitet (MSI) prognosen, medan närvaron av en BRAF-mutation är en oberoende dålig prognostisk faktor.

Lågdensitets lipoproteinrelaterad proteinreceptor 1 (LRP-1) är en multifunktionell endocytisk receptor som tillhör familjen LDL-receptorer. Han är involverad i elimineringen av enzymer som är ansvariga för nedbrytningen av den extracellulära matrisen: matrisproteaserna. Denna roll som matrisproteolysmodulator associerad med en funktion av cellmigreringsregulator ger detta protein en anticancerroll. Antitumöregenskapen hos LRP-1 har visats i sköldkörtelcancer in vitro. I dessa studier var förlust av LRP-1-uttryck eller en minskning av LRP-1-aktiviteten korrelerad med en ökning av cancercellers migration och invasion. Den motsatta effekten observerades dock i prostatacancercellinjer.

Den kliniska effekten av nivån av LRP-1-uttryck på cancerpatienters totala överlevnad har utvärderats i två studier: en på patienter som lider av hepatocellulärt karcinom och en på patienter som lider av primitiva lungadenokarcinom. I båda studierna korrelerade minskningen av immunhistokemiskt och genuttryck av LRP-1 med total överlevnadsminskning. I CRC har endast en immunhistokemisk expressionsstudie av LRP-1 publicerats hittills. Denna studie visar att adenokarcinomatösa celler uttrycker LRP-1, men i nästan hälften av fallen svagare än i normala kolonceller. Den kliniska och prognostiska effekten av LRP-1-uttryck i tjocktarmscancer och dess samband med en viss molekylär eller morfologisk profil har hittills inte studerats.

I detta arbete kommer utredarna att studera det immunhistokemiska och genetiska uttrycket av LRP-1 i en välkarakteriserad serie av CRC.

Huvudsyftet med denna studie är att genom geniska och immunhistokemiska tillvägagångssätt studera rollen av LRP-1 i aggressiviteten hos kolonadenokarcinom.

Det sekundära syftet med denna studie är att söka efter associationer mellan LRP-1-uttrycksnivå och morfologiska eller molekylära profiler av kolonadenokarcinom

Denna studie kommer att vara den första som utforskar uttrycket av LRP-1 i välkaraktäriserade tjocktarmscancer med olika morfologiska och molekylära profiler. Denna studie kommer att bidra till att öka kunskapen om den prognostiska rollen av LRP-1 vid tjocktarmscancer och dess möjliga samband med kliniska, morfologiska eller molekylära parametrar.

Det kommer att göras en retrospektiv kohortstudie, singelcenter.

Utredarna kommer först att utforma listan över alla kvalificerade patienter genom att använda en begäran i programvaran DIAMIC på patologiavdelningen med komponentkod "kolon", skadekod "adenokarcinom" och perioden "mellan 2006 och 2012". Patienter som lider av Lynch syndrom eller annat familjärt cancersyndrom kommer att uteslutas från studien. Informerat samtycke kommer att skickas till alla utvalda patienter.

När patientlistan är klar:

• Patienternas journaler kommer att granskas för: sociodemografiska och kliniska data lokalisering av tjocktarmstumör, förekomst av synkrona metastaser, behandlingstyp och behandlingslängd, patientuppföljning till datumet 2014-06-01 (förekomst av metastaser, återfall av sjukdom, patientens död , ...).
• En central granskning av alla patologiska objektglas kommer att utföras för dessa kriterier: adenokarcinomsubtyp enligt WHO 2010-klassificering, differentiering, association med polyper och deras typer, pTNM-stadium, invasionsfront och spirande, stromatyp, förekomst och mängd av tumörnekros).

• Immunhistokemisk analys av formalinfixerad och paraffininbäddad vävnad kommer att utföras:

  • kvalitativ och semikvantitativ utvärdering av LRP1 immunoexpression med anti-5A6 och 8G1 antikroppar
  • RER-fenotypforskning (MLH1, MSH2, MSH6 och PMS2 immunhistokemi) och BRAF V600E immunhistokemi

• Molekylära analyser:

  • analys av LRP-1-genuttryck på frusen vävnad
  • för utvalda fall: sök efter mikrosatellitinstabilitet, sök efter BRAF V600E, KRAS (exon 2, 3 och 4) och NRAS (exon 2, 3 och 4) mutation på formalinfixerad och paraffininbäddad vävnad

Statistisk analys:

• Databeskrivning: medelvärde och standardavvikelse för kvantitativa variabler; antal och procent för kategoriska variabler.
• Jämförelse av tumörer som har ett högt uttryck av LRP-1 och tumörer som inte eller lite uttrycker LRP-1 genom univariat analys (Students test och Wilcoxon-testet, Chi2 eller Fishers exakta) och multivariat (logistisk regression).
• Sökfaktorer associerade med patientresultat, inklusive uttrycket av LRP1, genom univariat analys (log-rank test) och multivariat (Cox-modell).

Kolorektal cancer (CRC) är ett stort folkhälsoproblem i Frankrike och över hela världen. CRC är den tredje vanligaste cancerformen i incidens och dödlighet i Frankrike. De allra flesta av dessa cancerformer är adenokarcinom som uppstår sporadiskt och utvecklas från prekursorlesioner: adenom. Alla CRC med samma sjukdomsstadium har inte samma prognos. Olika parametrar har identifierats som faktorer som påverkar prognosen och möjliggör justering av behandlingen. De dåliga histoprognostiska faktorerna är närvaron av tumörkärl och nervinvasion eller subtypen mucinös adenokarcinom. På molekylär nivå förbättrar närvaron av mikrosatellitinstabilitet (MSI) prognosen, medan närvaron av en BRAF-mutation är en oberoende dålig prognostisk faktor.

Lågdensitets lipoproteinrelaterad proteinreceptor 1 (LRP-1) är en multifunktionell endocytisk receptor som tillhör familjen LDL-receptorer. Han är involverad i elimineringen av enzymer som är ansvariga för nedbrytningen av den extracellulära matrisen: matrisproteaserna. Denna roll som matrisproteolysmodulator associerad med en funktion av cellmigreringsregulator ger detta protein en anticancerroll. Antitumöregenskapen hos LRP-1 har visats i sköldkörtelcancer in vitro. I dessa studier var förlust av LRP-1-uttryck eller en minskning av LRP-1-aktiviteten korrelerad med en ökning av cancercellers migration och invasion. Den motsatta effekten observerades dock i prostatacancercellinjer.

Den kliniska effekten av nivån av LRP-1-uttryck på cancerpatienters totala överlevnad har utvärderats i två studier: en på patienter som lider av hepatocellulärt karcinom och en på patienter som lider av primitiva lungadenokarcinom. I båda studierna korrelerade minskningen av immunhistokemiskt och genuttryck av LRP-1 med total överlevnadsminskning. I CRC har endast en immunhistokemisk expressionsstudie av LRP-1 publicerats hittills. Denna studie visar att adenokarcinomatösa celler uttrycker LRP-1, men i nästan hälften av fallen svagare än i normala kolonceller. Den kliniska och prognostiska effekten av LRP-1-uttryck i tjocktarmscancer och dess samband med en viss molekylär eller morfologisk profil har hittills inte studerats.

I detta arbete kommer utredarna att studera det immunhistokemiska och genetiska uttrycket av LRP-1 i en välkarakteriserad serie av CRC.

Huvudsyftet med denna studie är att genom geniska och immunhistokemiska tillvägagångssätt studera rollen av LRP-1 i aggressiviteten hos kolonadenokarcinom.

Det sekundära syftet med denna studie är att söka efter associationer mellan LRP-1-uttrycksnivå och morfologiska eller molekylära profiler av kolonadenokarcinom

Denna studie kommer att vara den första som utforskar uttrycket av LRP-1 i välkaraktäriserade tjocktarmscancer med olika morfologiska och molekylära profiler. Denna studie kommer att bidra till att öka kunskapen om den prognostiska rollen av LRP-1 vid tjocktarmscancer och dess möjliga samband med kliniska, morfologiska eller molekylära parametrar.

Det kommer att göras en retrospektiv kohortstudie, singelcenter.

Utredarna kommer först att utforma listan över alla kvalificerade patienter genom att använda en begäran i programvaran DIAMIC på patologiavdelningen med komponentkod "kolon", skadekod "adenokarcinom" och perioden "mellan 2006 och 2012". Patienter som lider av Lynch syndrom eller annat familjärt cancersyndrom kommer att uteslutas från studien. Informerat samtycke kommer att skickas till alla utvalda patienter.

När patientlistan är klar:

• Patienternas journaler kommer att granskas för: sociodemografiska och kliniska data lokalisering av tjocktarmstumör, förekomst av synkrona metastaser, behandlingstyp och behandlingslängd, patientuppföljning till datumet 2014-06-01 (förekomst av metastaser, återfall av sjukdom, patientens död , ...).
• En central granskning av alla patologiska objektglas kommer att utföras för dessa kriterier: adenokarcinomsubtyp enligt WHO 2010-klassificering, differentiering, association med polyper och deras typer, pTNM-stadium, invasionsfront och spirande, stromatyp, förekomst och mängd av tumörnekros).

• Immunhistokemisk analys av formalinfixerad och paraffininbäddad vävnad kommer att utföras:

  • kvalitativ och semikvantitativ utvärdering av LRP1 immunoexpression med anti-5A6 och 8G1 antikroppar
  • RER-fenotypforskning (MLH1, MSH2, MSH6 och PMS2 immunhistokemi) och BRAF V600E immunhistokemi

• Molekylära analyser:

  • analys av LRP-1-genuttryck på frusen vävnad
  • för utvalda fall: sök efter mikrosatellitinstabilitet, sök efter BRAF V600E, KRAS (exon 2, 3 och 4) och NRAS (exon 2, 3 och 4) mutation på formalinfixerad och paraffininbäddad vävnad

Statistisk analys:

• Databeskrivning: medelvärde och standardavvikelse för kvantitativa variabler; antal och procent för kategoriska variabler.
• Jämförelse av tumörer som har ett högt uttryck av LRP-1 och tumörer som inte eller lite uttrycker LRP-1 genom univariat analys (Students test och Wilcoxon-testet, Chi2 eller Fishers exakta) och multivariat (logistisk regression).
• Sökfaktorer associerade med patientresultat, inklusive uttrycket av LRP1, genom univariat analys (log-rank test) och multivariat (Cox-modell).