LRP1 og tyktarmskræft

Kolorektal cancer (CRC) er et stort folkesundhedsproblem i Frankrig og på verdensplan. CRC er den tredjehyppigste cancer i incidens og dødelighed i Frankrig. Langt de fleste af disse kræftformer er adenokarcinomer, der opstår sporadisk og udvikler sig fra prækursorlæsioner: adenom. Alle CRC med samme sygdomsstadium har ikke den samme prognose. Forskellige parametre er blevet identificeret som faktorer, der påvirker prognosen og muliggør justering af behandlingen. De dårlige histoprognostiske faktorer er tilstedeværelsen af ​​tumorkar og nerveinvasion eller den mucinøse adenokarcinom-subtype. På molekylært niveau forbedrer tilstedeværelsen af ​​mikrosatellit-instabilitet (MSI) prognosen, mens tilstedeværelsen af ​​en BRAF-mutation er en uafhængig dårlig prognostisk faktor.

Low density lipoprotein-relateret Protein Receptor 1 (LRP-1) er en multifunktionel endocytisk receptor, der tilhører familien af ​​LDL-receptorer. Han er involveret i clearance af enzymer, der er ansvarlige for nedbrydningen af ​​den ekstracellulære matrix: matrixproteaserne. Denne rolle som matrix-proteolysemodulator forbundet med en funktion af cellemigrationsregulator giver dette protein en anticancer-rolle. LRP-1's antitumoregenskab er blevet påvist i skjoldbruskkirtelkræft in vitro. I disse undersøgelser var tab af LRP-1-ekspression eller et fald i LRP-1-aktiviteten korreleret med en stigning i cancercellers migration og invasion. Imidlertid blev den modsatte effekt observeret i prostatacancercellelinjer.

Den kliniske indvirkning af niveauet af LRP-1-ekspression på den samlede overlevelse af cancerpatienter er blevet vurderet i to undersøgelser: en på patienter, der lider af hepatocellulært karcinom, og en på patienter, der lider af primitive lungeadenokarcinomer. I begge undersøgelser korrelerede faldet i immunhistokemisk og genekspression af LRP-1 med et samlet overlevelsesfald. I CRC er kun en immunhistokemisk ekspressionsundersøgelse af LRP-1 blevet offentliggjort til dato. Denne undersøgelse viser, at adenocarcinomatøse celler udtrykker LRP-1, men i næsten halvdelen af ​​tilfældene svagere end i normale colonceller. Den kliniske og prognostiske virkning af LRP-1-ekspression i tyktarmskræft og dens sammenhæng med en bestemt molekylær eller morfologisk profil er ikke blevet undersøgt til dato.

I dette arbejde vil efterforskerne studere den immunhistokemiske og genetiske ekspression af LRP-1 i en velkarakteriseret serie af CRC.

Hovedformålet med denne undersøgelse er at studere ved hjælp af genetiske og immunhistokemiske tilgange rollen af ​​LRP-1 i aggressiviteten af ​​tyktarmsadenokarcinomer.

Det sekundære formål med denne undersøgelse er at søge efter sammenhænge mellem LRP-1-ekspressionsniveau og morfologiske eller molekylære profiler af colonadenokarcinomer

Denne undersøgelse vil være den første til at udforske ekspressionen af ​​LRP-1 i velkarakteriseret tyktarmskræft med forskellige morfologiske og molekylære profiler. Denne undersøgelse vil bidrage til at øge viden om den prognostiske rolle af LRP-1 i tyktarmskræft og dets mulige sammenhæng med kliniske, morfologiske eller molekylære parametre.

Der vil være et retrospektivt kohortestudie, enkeltcenter.

Efterforskerne vil først designe listen over alle kvalificerede patienter ved at bruge en anmodning i softwaren DIAMIC fra patologiafdelingen med komponentkode "colon", skadekode "adenocarcinoma" og perioden "mellem 2006 og 2012". Patienter, der lider af Lynch syndrom eller andet familiært cancersyndrom, vil blive udelukket fra undersøgelsen. Informeret samtykke vil blive sendt til alle de udvalgte patienter.

Når patientlisten er udfyldt:

• Patienternes journaler vil blive gennemgået for: sociodemografiske og kliniske data lokalisering af colontumor, tilstedeværelse af synkrone metastaser, behandlingstype og varighed, patientopfølgning til datoen 01/06/2014 punkt (metastaseforekomst, sygdomsgentagelse, patientdød , ...).
• En central gennemgang af alle patologiske objektglas vil blive udført for disse kriterier: adenokarcinom-subtype i henhold til WHO 2010-klassifikation, differentiering, association med polypper og deres typer, pTNM-stadium, invasionsfront og spirende, stromatype, tilstedeværelse og mængde af tumornekrose).

• Immunhistokemisk analyse på formalinfikseret og paraffinindlejret væv vil blive udført:

  • kvalitativ og semikvantitativ evaluering af LRP1 immunekspression med anti-5A6 og 8G1 antistoffer
  • RER-fænotypeforskning (MLH1, MSH2, MSH6 og PMS2 immunhistokemi) og BRAF V600E immunhistokemi

• Molekylære analyser:

  • analyse af LRP-1-genekspression på frosset væv
  • for udvalgte tilfælde: søg efter mikrosatellitinstabilitet, søg efter BRAF V600E, KRAS (exon 2, 3 og 4) og NRAS (exon 2, 3 og 4) mutation på formalinfikseret og paraffinindlejret væv

Statistisk analyse:

• Databeskrivelse: gennemsnit og standardafvigelse for kvantitative variable; antal og procent for kategoriske variable.
• Sammenligning af tumorer med en høj ekspression af LRP-1 og tumorer, der ikke eller lidt udtrykker LRP-1 ved univariat analyse (Students test og Wilcoxon test, Chi2 eller Fishers eksakte) og multivariat (logistisk regression).
• Søgefaktorer forbundet med patientresultater, herunder ekspressionen af ​​LRP1, ved univariat analyse (log-rank test) og multivariat (Cox-model).

Kolorektal cancer (CRC) er et stort folkesundhedsproblem i Frankrig og på verdensplan. CRC er den tredjehyppigste cancer i incidens og dødelighed i Frankrig. Langt de fleste af disse kræftformer er adenokarcinomer, der opstår sporadisk og udvikler sig fra prækursorlæsioner: adenom. Alle CRC med samme sygdomsstadium har ikke den samme prognose. Forskellige parametre er blevet identificeret som faktorer, der påvirker prognosen og muliggør justering af behandlingen. De dårlige histoprognostiske faktorer er tilstedeværelsen af ​​tumorkar og nerveinvasion eller den mucinøse adenokarcinom-subtype. På molekylært niveau forbedrer tilstedeværelsen af ​​mikrosatellit-instabilitet (MSI) prognosen, mens tilstedeværelsen af ​​en BRAF-mutation er en uafhængig dårlig prognostisk faktor.

Low density lipoprotein-relateret Protein Receptor 1 (LRP-1) er en multifunktionel endocytisk receptor, der tilhører familien af ​​LDL-receptorer. Han er involveret i clearance af enzymer, der er ansvarlige for nedbrydningen af ​​den ekstracellulære matrix: matrixproteaserne. Denne rolle som matrix-proteolysemodulator forbundet med en funktion af cellemigrationsregulator giver dette protein en anticancer-rolle. LRP-1's antitumoregenskab er blevet påvist i skjoldbruskkirtelkræft in vitro. I disse undersøgelser var tab af LRP-1-ekspression eller et fald i LRP-1-aktiviteten korreleret med en stigning i cancercellers migration og invasion. Imidlertid blev den modsatte effekt observeret i prostatacancercellelinjer.

Den kliniske indvirkning af niveauet af LRP-1-ekspression på den samlede overlevelse af cancerpatienter er blevet vurderet i to undersøgelser: en på patienter, der lider af hepatocellulært karcinom, og en på patienter, der lider af primitive lungeadenokarcinomer. I begge undersøgelser korrelerede faldet i immunhistokemisk og genekspression af LRP-1 med et samlet overlevelsesfald. I CRC er kun en immunhistokemisk ekspressionsundersøgelse af LRP-1 blevet offentliggjort til dato. Denne undersøgelse viser, at adenocarcinomatøse celler udtrykker LRP-1, men i næsten halvdelen af ​​tilfældene svagere end i normale colonceller. Den kliniske og prognostiske virkning af LRP-1-ekspression i tyktarmskræft og dens sammenhæng med en bestemt molekylær eller morfologisk profil er ikke blevet undersøgt til dato.

I dette arbejde vil efterforskerne studere den immunhistokemiske og genetiske ekspression af LRP-1 i en velkarakteriseret serie af CRC.

Hovedformålet med denne undersøgelse er at studere ved hjælp af genetiske og immunhistokemiske tilgange rollen af ​​LRP-1 i aggressiviteten af ​​tyktarmsadenokarcinomer.

Det sekundære formål med denne undersøgelse er at søge efter sammenhænge mellem LRP-1-ekspressionsniveau og morfologiske eller molekylære profiler af colonadenokarcinomer

Denne undersøgelse vil være den første til at udforske ekspressionen af ​​LRP-1 i velkarakteriseret tyktarmskræft med forskellige morfologiske og molekylære profiler. Denne undersøgelse vil bidrage til at øge viden om den prognostiske rolle af LRP-1 i tyktarmskræft og dets mulige sammenhæng med kliniske, morfologiske eller molekylære parametre.

Der vil være et retrospektivt kohortestudie, enkeltcenter.

Efterforskerne vil først designe listen over alle kvalificerede patienter ved at bruge en anmodning i softwaren DIAMIC fra patologiafdelingen med komponentkode "colon", skadekode "adenocarcinoma" og perioden "mellem 2006 og 2012". Patienter, der lider af Lynch syndrom eller andet familiært cancersyndrom, vil blive udelukket fra undersøgelsen. Informeret samtykke vil blive sendt til alle de udvalgte patienter.

Når patientlisten er udfyldt:

• Patienternes journaler vil blive gennemgået for: sociodemografiske og kliniske data lokalisering af colontumor, tilstedeværelse af synkrone metastaser, behandlingstype og varighed, patientopfølgning til datoen 01/06/2014 punkt (metastaseforekomst, sygdomsgentagelse, patientdød , ...).
• En central gennemgang af alle patologiske objektglas vil blive udført for disse kriterier: adenokarcinom-subtype i henhold til WHO 2010-klassifikation, differentiering, association med polypper og deres typer, pTNM-stadium, invasionsfront og spirende, stromatype, tilstedeværelse og mængde af tumornekrose).

• Immunhistokemisk analyse på formalinfikseret og paraffinindlejret væv vil blive udført:

  • kvalitativ og semikvantitativ evaluering af LRP1 immunekspression med anti-5A6 og 8G1 antistoffer
  • RER-fænotypeforskning (MLH1, MSH2, MSH6 og PMS2 immunhistokemi) og BRAF V600E immunhistokemi

• Molekylære analyser:

  • analyse af LRP-1-genekspression på frosset væv
  • for udvalgte tilfælde: søg efter mikrosatellitinstabilitet, søg efter BRAF V600E, KRAS (exon 2, 3 og 4) og NRAS (exon 2, 3 og 4) mutation på formalinfikseret og paraffinindlejret væv

Statistisk analyse:

• Databeskrivelse: gennemsnit og standardafvigelse for kvantitative variable; antal og procent for kategoriske variable.
• Sammenligning af tumorer med en høj ekspression af LRP-1 og tumorer, der ikke eller lidt udtrykker LRP-1 ved univariat analyse (Students test og Wilcoxon test, Chi2 eller Fishers eksakte) og multivariat (logistisk regression).
• Søgefaktorer forbundet med patientresultater, herunder ekspressionen af ​​LRP1, ved univariat analyse (log-rank test) og multivariat (Cox-model).