LRP1 и рак толстой кишки

Колоректальный рак (КРР) является серьезной проблемой общественного здравоохранения во Франции и во всем мире. CRC является третьим наиболее распространенным видом рака по заболеваемости и смертности во Франции. Подавляющее большинство этих видов рака представляют собой аденокарциномы, которые возникают спорадически и развиваются из предшествующих поражений: аденомы. Все CRC с одной и той же стадией заболевания имеют различный прогноз. Различные параметры были идентифицированы как факторы, влияющие на прогноз и позволяющие скорректировать лечение. Плохими гистопрогностическими факторами являются наличие опухолевой инвазии сосудов и нервов или подтип муцинозной аденокарциномы. На молекулярном уровне наличие микросателлитной нестабильности (МСН) улучшает прогноз, в то время как наличие мутации BRAF является независимым плохим прогностическим фактором.

Белковый рецептор 1, родственный липопротеинам низкой плотности (LRP-1), является многофункциональным эндоцитарным рецептором, принадлежащим к семейству рецепторов ЛПНП. Он участвует в клиренсе ферментов, ответственных за деградацию внеклеточного матрикса: матриксных протеаз. Эта роль модулятора протеолиза матрикса, связанная с функцией регулятора клеточной миграции, придает этому белку противораковую роль. Противоопухолевые свойства LRP-1 были продемонстрированы при раке щитовидной железы in vitro. В этих исследованиях потеря экспрессии LRP-1 или снижение активности LRP-1 коррелировали с увеличением миграции и инвазии раковых клеток. Однако противоположный эффект наблюдался в клеточных линиях рака предстательной железы.

Клиническое влияние уровня экспрессии LRP-1 на общую выживаемость больных раком оценивали в двух исследованиях: одно у пациентов, страдающих гепатоцеллюлярной карциномой, и одно у пациентов, страдающих примитивными аденокарциномами легких. В обоих исследованиях снижение иммуногистохимической и генной экспрессии LRP-1 коррелировало со снижением общей выживаемости. В отношении CRC на сегодняшний день было опубликовано только одно иммуногистохимическое исследование экспрессии LRP-1. Это исследование показывает, что аденокарциноматозные клетки экспрессируют LRP-1, но почти в половине случаев слабее, чем нормальные клетки толстой кишки. Клиническое и прогностическое влияние экспрессии LRP-1 на рак толстой кишки и его связь с определенным молекулярным или морфологическим профилем до настоящего времени не изучались.

В этой работе исследователи изучат иммуногистохимическую и генную экспрессию LRP-1 в хорошо охарактеризованной серии CRC.

Основной целью данного исследования является изучение с помощью генного и иммуногистохимического подходов роли LRP-1 в агрессивности аденокарцином толстой кишки.

Вторичной целью этого исследования является поиск ассоциаций между уровнем экспрессии LRP-1 и морфологическими или молекулярными профилями аденокарцином толстой кишки.

Это исследование будет первым, в котором будет изучаться экспрессия LRP-1 при хорошо охарактеризованных раках толстой кишки с различными морфологическими и молекулярными профилями. Это исследование поможет расширить знания о прогностической роли LRP-1 при раке толстой кишки и его возможной связи с клиническими, морфологическими или молекулярными параметрами.

Будет ретроспективное когортное исследование, одноцентровое.

Исследователи сначала составят список всех подходящих пациентов, используя запрос в программном обеспечении DIAMIC патологоанатомического отделения с кодом компонента «толстая кишка», кодом повреждения «аденокарцинома» и периодом «между 2006 и 2012 годами». Пациенты, страдающие синдромом Линча или другим семейным раковым синдромом, будут исключены из исследования. Информированное согласие будет отправлено всем выбранным пациентам.

После того, как список пациентов будет заполнен:

• В медицинских картах пациентов будут рассмотрены: социально-демографические и клинические данные, локализация опухоли толстой кишки, наличие синхронных метастазов, тип и продолжительность лечения, наблюдение за пациентом до даты 06.01.2014 (наличие метастазов, рецидив заболевания, смерть пациента). , ...).
• Будет проведен центральный обзор всех патологических препаратов по следующим критериям: подтип аденокарциномы в соответствии с классификацией ВОЗ 2010, дифференцировка, связь с полипами и их типами, стадия pTNM, фронт инвазии и почкование, тип стромы, наличие и степень некроза опухоли).

• Будет проведен иммуногистохимический анализ тканей, фиксированных формалином и залитых парафином:

  • качественная и полуколичественная оценка иммуноэкспрессии LRP1 с антителами против 5A6 и 8G1
  • Исследование фенотипа RER (иммуногистохимия MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2) и иммуногистохимия BRAF V600E

• Молекулярные анализы:

  • анализ экспрессии гена LRP-1 на замороженной ткани
  • для отдельных случаев: поиск микросателлитной нестабильности, поиск мутаций BRAF V600E, KRAS (экзоны 2, 3 и 4) и NRAS (экзоны 2, 3 и 4) на фиксированных в формалине и залитых парафином тканях

Статистический анализ:

• Описание данных: среднее значение и стандартное отклонение для количественных переменных; число и процент для категориальных переменных.
• Сравнение опухолей, имеющих высокую экспрессию LRP-1, и опухолей, не экспрессирующих или мало экспрессирующих LRP-1, с помощью однофакторного анализа (критерий Стьюдента и критерий Уилкоксона, критерий Хи2 или точный критерий Фишера) и многомерного (логистическая регрессия).
• Поиск факторов, связанных с результатами лечения пациентов, включая экспрессию LRP1, с помощью однофакторного анализа (логарифмический ранговый тест) и многомерного анализа (модель Кокса).

Колоректальный рак (КРР) является серьезной проблемой общественного здравоохранения во Франции и во всем мире. CRC является третьим наиболее распространенным видом рака по заболеваемости и смертности во Франции. Подавляющее большинство этих видов рака представляют собой аденокарциномы, которые возникают спорадически и развиваются из предшествующих поражений: аденомы. Все CRC с одной и той же стадией заболевания имеют различный прогноз. Различные параметры были идентифицированы как факторы, влияющие на прогноз и позволяющие скорректировать лечение. Плохими гистопрогностическими факторами являются наличие опухолевой инвазии сосудов и нервов или подтип муцинозной аденокарциномы. На молекулярном уровне наличие микросателлитной нестабильности (МСН) улучшает прогноз, в то время как наличие мутации BRAF является независимым плохим прогностическим фактором.

Белковый рецептор 1, родственный липопротеинам низкой плотности (LRP-1), является многофункциональным эндоцитарным рецептором, принадлежащим к семейству рецепторов ЛПНП. Он участвует в клиренсе ферментов, ответственных за деградацию внеклеточного матрикса: матриксных протеаз. Эта роль модулятора протеолиза матрикса, связанная с функцией регулятора клеточной миграции, придает этому белку противораковую роль. Противоопухолевые свойства LRP-1 были продемонстрированы при раке щитовидной железы in vitro. В этих исследованиях потеря экспрессии LRP-1 или снижение активности LRP-1 коррелировали с увеличением миграции и инвазии раковых клеток. Однако противоположный эффект наблюдался в клеточных линиях рака предстательной железы.

Клиническое влияние уровня экспрессии LRP-1 на общую выживаемость больных раком оценивали в двух исследованиях: одно у пациентов, страдающих гепатоцеллюлярной карциномой, и одно у пациентов, страдающих примитивными аденокарциномами легких. В обоих исследованиях снижение иммуногистохимической и генной экспрессии LRP-1 коррелировало со снижением общей выживаемости. В отношении CRC на сегодняшний день было опубликовано только одно иммуногистохимическое исследование экспрессии LRP-1. Это исследование показывает, что аденокарциноматозные клетки экспрессируют LRP-1, но почти в половине случаев слабее, чем нормальные клетки толстой кишки. Клиническое и прогностическое влияние экспрессии LRP-1 на рак толстой кишки и его связь с определенным молекулярным или морфологическим профилем до настоящего времени не изучались.

В этой работе исследователи изучат иммуногистохимическую и генную экспрессию LRP-1 в хорошо охарактеризованной серии CRC.

Основной целью данного исследования является изучение с помощью генного и иммуногистохимического подходов роли LRP-1 в агрессивности аденокарцином толстой кишки.

Вторичной целью этого исследования является поиск ассоциаций между уровнем экспрессии LRP-1 и морфологическими или молекулярными профилями аденокарцином толстой кишки.

Это исследование будет первым, в котором будет изучаться экспрессия LRP-1 при хорошо охарактеризованных раках толстой кишки с различными морфологическими и молекулярными профилями. Это исследование поможет расширить знания о прогностической роли LRP-1 при раке толстой кишки и его возможной связи с клиническими, морфологическими или молекулярными параметрами.

Будет ретроспективное когортное исследование, одноцентровое.

Исследователи сначала составят список всех подходящих пациентов, используя запрос в программном обеспечении DIAMIC патологоанатомического отделения с кодом компонента «толстая кишка», кодом повреждения «аденокарцинома» и периодом «между 2006 и 2012 годами». Пациенты, страдающие синдромом Линча или другим семейным раковым синдромом, будут исключены из исследования. Информированное согласие будет отправлено всем выбранным пациентам.

После того, как список пациентов будет заполнен:

• В медицинских картах пациентов будут рассмотрены: социально-демографические и клинические данные, локализация опухоли толстой кишки, наличие синхронных метастазов, тип и продолжительность лечения, наблюдение за пациентом до даты 06.01.2014 (наличие метастазов, рецидив заболевания, смерть пациента). , ...).
• Будет проведен центральный обзор всех патологических препаратов по следующим критериям: подтип аденокарциномы в соответствии с классификацией ВОЗ 2010, дифференцировка, связь с полипами и их типами, стадия pTNM, фронт инвазии и почкование, тип стромы, наличие и степень некроза опухоли).

• Будет проведен иммуногистохимический анализ тканей, фиксированных формалином и залитых парафином:

  • качественная и полуколичественная оценка иммуноэкспрессии LRP1 с антителами против 5A6 и 8G1
  • Исследование фенотипа RER (иммуногистохимия MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2) и иммуногистохимия BRAF V600E

• Молекулярные анализы:

  • анализ экспрессии гена LRP-1 на замороженной ткани
  • для отдельных случаев: поиск микросателлитной нестабильности, поиск мутаций BRAF V600E, KRAS (экзоны 2, 3 и 4) и NRAS (экзоны 2, 3 и 4) на фиксированных в формалине и залитых парафином тканях

Статистический анализ:

• Описание данных: среднее значение и стандартное отклонение для количественных переменных; число и процент для категориальных переменных.
• Сравнение опухолей, имеющих высокую экспрессию LRP-1, и опухолей, не экспрессирующих или мало экспрессирующих LRP-1, с помощью однофакторного анализа (критерий Стьюдента и критерий Уилкоксона, критерий Хи2 или точный критерий Фишера) и многомерного (логистическая регрессия).
• Поиск факторов, связанных с результатами лечения пациентов, включая экспрессию LRP1, с помощью однофакторного анализа (логарифмический ранговый тест) и многомерного анализа (модель Кокса).