Utvärdering av säkerhet, farmakokinetik och antiviral aktivitet hos VRC01 och VRC01LS i serum och slemhinna hos friska, HIV-oinfekterade vuxna

Inklusionskriterier:

Allmänna och demografiska kriterier:

• Ålder 18 till 50 år
• Vikt mindre än eller lika med 115 kg
• Tillgång till en deltagande HIV Vaccine Trials Network (HVTN) klinisk forskningswebbplats (CRS) och vilja att följas under den planerade varaktigheten av studien
• Förmåga och vilja att ge informerat samtycke
• Bedömning av förståelse: volontären visar förståelse för denna studie; fyller i ett frågeformulär före registreringen med muntlig demonstration av förståelse för alla frågeformulär som besvarats felaktigt
• Går med på att inte anmäla sig till en annan studie av en forskningsagent förrän det sista studiebesöket har avslutats
• God allmän hälsa som visas av medicinsk historia, fysisk undersökning och screeninglaboratorietester

HIV-relaterade kriterier:

• Villighet att ta emot hiv-testresultat
• Villighet att diskutera HIV-infektionsrisker och mottaglig för rådgivning om HIV-riskminskning
• Bedöms av klinikpersonalen ha "låg risk" för HIV-infektion [riktlinjer för låg risk finns på protokollets hemsida på HVTN-medlemmarnas webbplats (https://members.hvtn.org/protocols/hvtn116)] och engagerad i att upprätthålla ett beteende som överensstämmer med låg risk för HIV-exponering genom det senaste protokollbesöket på kliniken

Laboratorieinkluderingsvärden:

Hemogram/CBC

• Hemoglobin högre än eller lika med 11,0 g/dL för frivilliga som föddes till kvinnor, större än eller lika med 13,0 g/dL för frivilliga som föddes som man
• Antal vita blodkroppar lika med 2 500 till 12 000 celler/mm^3
• Totalt antal lymfocyter större än eller lika med 800 celler/mm^3
• Återstående skillnad antingen inom institutionellt normalområde eller med läkares godkännande
• Blodplättar lika med 125 000 till 550 000/mm^3

Kemi

• Kemipanel: alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST) och alkaliskt fosfatas mindre än 1,25 gånger den institutionella övre normalgränsen; kreatinin mindre än eller lika med institutionell övre normalgräns

Virologi

• Negativa HIV-1- och -2-blodprov: Amerikanska volontärer måste ha en negativ Food and Drug Administration (FDA)-godkänd enzymimmunanalys (EIA). Utanför USA platser kan använda lokalt tillgängliga analyser som har godkänts av HVTN Laboratory Operations.
• Negativt hepatit B ytantigen (HBsAg)
• Negativa anti-hepatit C-virusantikroppar (anti-HCV), eller negativ HCV-polymeraskedjereaktion (PCR) om anti-HCV är positiv

Urin

• Normal urin:

  • Negativt uringlukos, och
  • Negativt eller spår av urinprotein, och
  • Negativt eller spårbart urinhemoglobin (om spår av hemoglobin finns på oljestickan, en mikroskopisk urinanalys med röda blodkroppsnivåer inom institutionellt normalområde)

Reproduktiv status:

• Frivilliga som föddes till kvinnor: negativt serum eller urin beta humant koriongonadotropin (β-HCG) graviditetstest utfört före initial biopsi för grupp 1-3 och före initial infusion för grupp 4-5 på inskrivningsdagen. Personer som INTE har reproduktionspotential på grund av att de har genomgått bilateral ooforektomi (verifierad av medicinska journaler), behöver inte genomgå graviditetstest.

Reproduktiv status:

Förenta staterna:

En volontär som är född till kvinna måste:

• Gå med på att konsekvent använda effektiva preventivmedel (se protokollet för mer information) för sexuell aktivitet som kan leda till graviditet från minst 21 dagar före inskrivningen till och med det senaste protokollbesöket. Effektivt preventivmedel definieras som att använda följande metoder:

  • Kondomer (man eller kvinna) med eller utan spermiedödande medel,
  • Diafragma eller cervikal mössa med spermiedödande medel,
  • Intrauterin enhet (IUD),
  • Hormonell preventivmedel, eller
  • Alla andra preventivmetoder godkända av HVTN 116 Protocol Safety Review Team (PSRT)
  • Framgångsrik vasektomi hos den manliga partnern (anses framgångsrik om en frivillig rapporterar att en manlig partner har [1] dokumentation av azoospermi genom mikroskopi, eller [2] en vasektomi för mer än 2 år sedan utan resulterande graviditet trots sexuell aktivitet efter vasektomi);
• Eller inte ha reproduktionspotential, som att ha genomgått en bilateral ooforektomi eller tubal ligering;
• Eller vara sexuellt abstinent.

Sydafrika:

En volontär som är född till kvinna måste:

• Gå med på att konsekvent använda effektiva preventivmedel (se protokollet för mer information) för sexuell aktivitet som kan leda till graviditet från minst 21 dagar före inskrivningen till och med det senaste protokollbesöket. Effektiv preventivmedel för deltagare i Sydafrika definieras som att använda 2 metoder för preventivmedel.

EN barriär preventivmetod:

• Kondomer (man eller kvinna)
• Diafragma eller cervikal mössa

PLUS EN av följande metoder:

• Intrauterin enhet (IUD),
• Hormonell preventivmedel, eller
• Framgångsrik vasektomi hos den manliga partnern (anses framgångsrik om en frivillig rapporterar att en manlig partner har [1] dokumentation av azoospermi genom mikroskopi, eller [2] en vasektomi för mer än 2 år sedan utan resulterande graviditet trots sexuell aktivitet efter vasektomi), eller
• Alla andra preventivmetoder godkända av HVTN 116 PSRT

Eller inte ha reproduktionspotential, som att ha genomgått en bilateral ooforektomi eller tubal ligering;

Eller vara sexuellt abstinent.

• Frivilliga som är födda kvinnor måste också gå med på att inte söka graviditet genom alternativa metoder, såsom konstgjord insemination eller provrörsbefruktning förrän efter det sista protokollbesöket på kliniken

Slemhinneprovsamling

• Volontärer 21 år och äldre som är födda kvinnor: cellprov (verifierat av medicinska journaler) krävs inom:

  • de 3 åren före inskrivningen med det senaste resultatet rapporterat som normalt eller ASCUS (atypiska skivepitelceller av obestämd betydelse), ELLER
  • de 5 åren före inskrivningen, med det senaste resultatet rapporterat som normalt, eller ASCUS utan tecken på högrisk HPV.
  • Om inget cellprov har gjorts under de senaste 3 åren (eller inom de senaste 5 åren, om högrisk-HPV-testning utfördes), måste volontären vara villig att genomgå ett cellprov med resultatet rapporterat (verifierat av medicinska journaler) som normalt eller ASCUS före provtagning.
• Vill gärna få slemhinnesekret och vävnadsbiopsier insamlade
• Villig att avstå från samlag under den tid som krävs efter varje biopsiinsamling

Exklusions kriterier:

Allmän

• Blodprodukter som tagits emot inom 120 dagar före första infusionen, såvida inte behörighet för tidigare registrering bestäms av HVTN 116 PSRT
• Forskningsmedel mottagits inom 30 dagar före första infusionen
• Avsikt att delta i en annan studie av ett forskningsämne eller någon annan studie som kräver testning av icke-HVTN HIV-antikroppar under den planerade varaktigheten av HVTN 116-studien
• Gravid eller ammande
• Aktiv amerikansk militär personal med potential att bli utplacerad under studien

Vacciner och andra injektioner

• HIV-vaccin(er) som mottagits i en tidigare HIV-vaccinförsök. För frivilliga som har fått kontroll/placebo i en HIV-vaccinprövning kommer HVTN 116 PSRT att avgöra om de är berättigade från fall till fall.
• Icke-hiv-experimentella vaccin(er) som mottagits inom de senaste 6 månaderna i en tidigare vaccinförsök. Undantag kan göras för vissa vacciner och vaccinförsök. För frivilliga som har fått ett eller flera experimentella vaccin(er) för mindre än 6 månader sedan, kommer berättigandet för registrering avgöras av HVTN 116 PSRT från fall till fall.
• Andra levande försvagade vacciner än influensavaccin erhållits inom 10 dagar före första infusionen eller planerade inom 10 dagar efter första infusionen (t.ex. mässling, påssjuka och röda hund [MMR]; oralt poliovaccin [OPV]; varicella; gula febern)
• Tidigare mottagande av humaniserade eller mänskliga mAbs oavsett om de är licensierade eller undersökta

Immunförsvar

• Immunsuppressiva läkemedel som erhållits inom 30 dagar före första infusionen. (Inte uteslutande: [1] kortikosteroidnässpray; [2] inhalerade kortikosteroider; eller [3] topikala kortikosteroider för mild, okomplicerad dermatit)
• Allvarliga biverkningar av VRC01 och VRC01LS formuleringskomponenter som natriumcitrat, natriumklorid och L-argininhydroklorid, inklusive anamnes på anafylaxi och relaterade symtom som nässelfeber, andningssvårigheter, angioödem och/eller buksmärtor
• Autoimmun sjukdom (ej uteslutande: mild, välkontrollerad psoriasis)
• Immunbrist

Kliniskt signifikanta medicinska tillstånd

• Obehandlad eller ofullständigt behandlad syfilisinfektion

• Kliniskt signifikant medicinskt tillstånd, fysiska undersökningsfynd, kliniskt signifikanta onormala laboratorieresultat eller tidigare medicinsk historia med kliniskt signifikanta konsekvenser för nuvarande hälsa. Ett kliniskt signifikant tillstånd eller en process inkluderar men är inte begränsad till:

  • En process som skulle påverka immunsvaret,
  • En process som skulle kräva medicinering som påverkar immunsvaret,
  • Alla kontraindikationer för upprepade infusioner eller blodtappningar, inklusive upplevd oförmåga att etablera venös åtkomst
  • Ett tillstånd som kräver regelbunden användning av antikoagulerande läkemedel (inte inklusive aspirin eller NSAID),
  • Ett tillstånd som kräver aktiv medicinsk intervention eller övervakning för att avvärja allvarlig fara för volontärens hälsa eller välbefinnande under studieperioden,
  • Ett tillstånd eller en process där tecken eller symtom kan förväxlas med reaktioner på studieprodukt, eller
  • Alla villkor som är särskilt listade bland uteslutningskriterierna nedan.
• Alla medicinska, psykiatriska, yrkesmässiga eller andra tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle störa, eller fungera som en kontraindikation för, protokollefterlevnad, bedömning av säkerhet eller reaktogenicitet, eller en frivilligs förmåga att ge informerat samtycke
• Psykiatriskt tillstånd som hindrar efterlevnad av protokollet. Specifikt uteslutna är personer med psykoser under de senaste 3 åren, pågående självmordsrisk eller historia av självmordsförsök eller gester under de senaste 3 åren.
• Aktuell profylax eller terapi mot tuberkulos (TB).

• Annan astma än mild, välkontrollerad astma. (Symtom på svårighetsgrad av astma enligt definitionen i den senaste expertpanelrapporten från National Asthma Education and Prevention Program (NAEPP).

  • Uteslut en volontär som:
  • Använder en kortverkande räddningsinhalator (vanligtvis en beta 2-agonist) dagligen, eller
  • Använder måttlig/hög dos inhalerade kortikosteroider, eller
  • Under det senaste året har något av följande:
  • Mer än 1 exacerbation av symtom som behandlats med orala/parenterala kortikosteroider;
  • Behövde akutvård, akut vård, sjukhusvistelse eller intubation för astma.
• Diabetes mellitus typ 1 eller typ 2, inklusive fall kontrollerade med enbart diet. (Inte uteslutet: historia av isolerad graviditetsdiabetes.)
• Sköldkörtelektomi eller sköldkörtelsjukdom om den inte kontrolleras väl (normal T3/T4/TSH) med medicin

• Hypertoni:

  • Om en person har visat sig ha förhöjt blodtryck eller högt blodtryck under screening eller tidigare, uteslut för blodtryck som inte är välkontrollerat. Välkontrollerat blodtryck definieras som konsekvent mindre än eller lika med 140 mm Hg systoliskt och mindre än eller lika med 90 mm Hg diastoliskt, med eller utan medicinering, med endast isolerade, korta fall av högre avläsningar, som måste vara mindre än eller lika med 150 mm Hg systoliskt och mindre än eller lika med 100 mm Hg diastoliskt. För dessa frivilliga måste blodtrycket vara mindre än eller lika med 140 mm Hg systoliskt och mindre än eller lika med 90 mm Hg diastoliskt vid inskrivningen.
  • Om en person INTE har visat sig ha förhöjt blodtryck eller högt blodtryck under screening eller tidigare, uteslut för systoliskt blodtryck högre än eller lika med 150 mm Hg vid inskrivning eller diastoliskt blodtryck större än eller lika med 100 mm Hg vid inskrivning.
• Blödningsstörning diagnostiserad av en läkare (t.ex. faktorbrist, koagulopati eller blodplättsrubbning som kräver speciella försiktighetsåtgärder)
• Malignitet (Inte utesluten från deltagande: Volontär som har fått malignitet bortskuren kirurgiskt och som, enligt utredarens uppskattning, har en rimlig säkerhet om bestående bot, eller som sannolikt inte kommer att uppleva återkommande malignitet under studieperioden)
• Anfallsstörning: Anamnes med anfall inom de senaste tre åren. Uteslut även om frivillig har använt mediciner för att förebygga eller behandla anfall när som helst under de senaste 3 åren.
• Aspleni: alla tillstånd som leder till avsaknad av en funktionell mjälte
• Anamnes med ärftligt angioödem, förvärvat angioödem eller idiopatiskt angioödem
• För de som genomgår rektalbiopsier, ett rektalt tillstånd, såsom en aktiv infektion eller inflammation i kolorektalområdet (t.ex. ett HSV-2-utbrott eller inflammerade hemorrojder eller kolit/diarré), inre hemorrojder eller något annat tillstånd som noterats under screening av rektalundersökning via anoskop eller i medicinsk historia som enligt läkarens åsikt utgör en kontraindikation för slemhinneprovtagning
• För dem som genomgår vaginala och cervikala biopsier, alla tillstånd noterat under bäckenundersökningen via spekulum eller i medicinsk historia som enligt läkarens åsikt representerar en kontraindikation för slemhinneprovtagning
• Ett aktivt tillstånd i könsorganen, såsom en aktiv infektion eller inflammation i könsorganen (t.ex. sår eller sår i könsorganen, penis eller onormal vaginal flytning, könsvårtor som är symtomatiska eller som kräver behandling) eller något annat tillstånd som enligt läkarens uppfattning läkare representerar en kontraindikation för slemhinneprovtagning
• Hysterektomi
• Klimakteriet