Bewertung der Sicherheit, Pharmakokinetik und antiviralen Aktivität von VRC01 und VRC01LS im Serum und in der Schleimhaut gesunder, nicht HIV-infizierter Erwachsener

Einschlusskriterien:

Allgemeine und demografische Kriterien:

• Alter von 18 bis 50 Jahren
• Gewicht kleiner oder gleich 115 kg
• Zugang zu einer teilnehmenden klinischen Forschungsstelle (CRS) des HIV Vaccine Trials Network (HVTN) und Bereitschaft, für die geplante Dauer der Studie beobachtet zu werden
• Fähigkeit und Bereitschaft zur Einwilligung nach Aufklärung
• Beurteilung des Verständnisses: Freiwilliger zeigt Verständnis für diese Studie; füllt vor der Einschreibung einen Fragebogen aus und zeigt mündlich, dass er alle falsch beantworteten Fragebogenpunkte verstanden hat
• Stimmt zu, sich bis zum Abschluss des letzten Studienbesuchs nicht für eine weitere Studie eines Prüfpräparats einzuschreiben
• Guter allgemeiner Gesundheitszustand, wie durch Anamnese, körperliche Untersuchung und Screening-Labortests nachgewiesen

HIV-bezogene Kriterien:

• Bereitschaft, HIV-Testergebnisse zu erhalten
• Bereitschaft zur Diskussion von HIV-Infektionsrisiken und Bereitschaft zur Beratung zur HIV-Risikominderung
• Vom Klinikpersonal als „geringes Risiko“ für eine HIV-Infektion eingestuft [Richtlinien für ein geringes Risiko finden Sie auf der Protokoll-Homepage auf der HVTN-Mitgliederseite (https://members.hvtn.org/protocols/hvtn116)] und verpflichtet, ein Verhalten beizubehalten, das mit einem geringen Risiko einer HIV-Exposition bis zum letzten erforderlichen Protokollbesuch in der Klinik vereinbar ist

Laboreinschlusswerte:

Hämogramm/CBC

• Hämoglobin größer oder gleich 11,0 g/dl bei weiblich geborenen Freiwilligen, größer oder gleich 13,0 g/dl bei männlich geborenen Freiwilligen
• Die Anzahl der weißen Blutkörperchen beträgt 2.500 bis 12.000 Zellen/mm^3
• Gesamtlymphozytenzahl größer oder gleich 800 Zellen/mm^3
• Verbleibende Differenz entweder im institutionellen Normalbereich oder mit Zustimmung des Arztes vor Ort
• Blutplättchen im Wert von 125.000 bis 550.000/mm^3

Chemie

• Chemie-Panel: Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und alkalische Phosphatase weniger als das 1,25-fache der institutionellen Obergrenze des Normalwerts; Kreatinin kleiner oder gleich der institutionellen Obergrenze des Normalwerts

Virologie

• Negativer HIV-1- und -2-Bluttest: US-amerikanische Freiwillige müssen über einen negativen, von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassenen Enzymimmunoassay (EIA) verfügen. Nicht-USA Standorte können lokal verfügbare Tests verwenden, die von HVTN Laboratory Operations genehmigt wurden.
• Negatives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)
• Negative Anti-Hepatitis-C-Virus-Antikörper (Anti-HCV) oder negative HCV-Polymerase-Kettenreaktion (PCR), wenn das Anti-HCV positiv ist

Urin

• Normaler Urin:

  • Negative Uringlukose und
  • Negatives oder Spuren-Urinprotein und
  • Negatives Hämoglobin oder Spuren von Hämoglobin im Urin (wenn Spuren von Hämoglobin auf dem Messstab vorhanden sind, eine mikroskopische Urinanalyse mit Werten der roten Blutkörperchen im institutionellen Normalbereich)

Fortpflanzungsstatus:

• Freiwillige, die weiblich geboren wurden: Negativer Schwangerschaftstest auf Beta-humanes Choriongonadotropin (β-HCG) im Serum oder Urin, durchgeführt vor der ersten Biopsie für die Gruppen 1–3 und vor der ersten Infusion für die Gruppen 4–5 am Tag der Einschreibung. Personen, die aufgrund einer beidseitigen Oophorektomie (bestätigt durch Krankenakten) NICHT über das Fortpflanzungspotenzial verfügen, müssen sich keinem Schwangerschaftstest unterziehen.

Fortpflanzungsstatus:

Vereinigte Staaten:

Eine Freiwillige, die als Frau geboren wurde, muss:

• Stimmen Sie zu, bei sexuellen Aktivitäten, die zu einer Schwangerschaft führen könnten, ab dem 21. Tag vor der Einschreibung bis zum letzten erforderlichen Protokollbesuch in der Klinik konsequent eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden (weitere Informationen finden Sie im Protokoll). Unter wirksamer Empfängnisverhütung versteht man die Anwendung folgender Methoden:

  • Kondome (männlich oder weiblich) mit oder ohne Spermizid,
  • Zwerchfell oder Gebärmutterhalskappe mit Spermizid,
  • Intrauterinpessar (IUP),
  • Hormonelle Empfängnisverhütung bzw
  • Jede andere vom HVTN 116 Protocol Safety Review Team (PSRT) genehmigte Verhütungsmethode
  • Erfolgreiche Vasektomie beim männlichen Partner (gilt als erfolgreich, wenn ein Freiwilliger berichtet, dass bei seinem männlichen Partner [1] eine mikroskopisch dokumentierte Azoospermie vorliegt oder [2] eine Vasektomie vor mehr als 2 Jahren durchgeführt wurde, ohne dass es zu einer Schwangerschaft trotz sexueller Aktivität nach der Vasektomie kam);
• Oder kein reproduktives Potenzial haben, z. B. wenn eine bilaterale Oophorektomie oder eine Tubenligatur durchgeführt wurde;
• Oder seien Sie sexuell abstinent.

Südafrika:

Eine Freiwillige, die als Frau geboren wurde, muss:

• Stimmen Sie zu, bei sexuellen Aktivitäten, die zu einer Schwangerschaft führen könnten, ab dem 21. Tag vor der Einschreibung bis zum letzten erforderlichen Protokollbesuch in der Klinik konsequent eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden (weitere Informationen finden Sie im Protokoll). Eine wirksame Empfängnisverhütung für Teilnehmer in Südafrika ist definiert als die Verwendung von zwei Methoden der Empfängnisverhütung.

EINE Barriere-Verhütungsmethode:

• Kondome (männlich oder weiblich)
• Zwerchfell oder Gebärmutterhalskappe

PLUS EINE der folgenden Methoden:

• Intrauterinpessar (IUP),
• Hormonelle Empfängnisverhütung bzw
• Erfolgreiche Vasektomie beim männlichen Partner (gilt als erfolgreich, wenn ein Freiwilliger berichtet, dass bei seinem männlichen Partner [1] mikroskopisch eine Azoospermie nachgewiesen wurde oder [2] eine Vasektomie vor mehr als 2 Jahren durchgeführt wurde, ohne dass es zu einer Schwangerschaft trotz sexueller Aktivität nach der Vasektomie kam), oder
• Jede andere vom HVTN 116 PSRT zugelassene Verhütungsmethode

Oder kein reproduktives Potenzial haben, z. B. wenn eine bilaterale Oophorektomie oder eine Tubenligatur durchgeführt wurde;

Oder seien Sie sexuell abstinent.

• Freiwillige, die als Frau geboren wurden, müssen außerdem zustimmen, erst nach dem letzten erforderlichen Protokollbesuch in der Klinik eine Schwangerschaft durch alternative Methoden wie künstliche Befruchtung oder In-vitro-Fertilisation anzustreben

Sammlung von Schleimhautproben

• Freiwillige im Alter von 21 Jahren und älter, die weiblich geboren wurden: Ein Pap-Abstrich (bestätigt durch Krankenakten) ist erforderlich innerhalb von:

  • die 3 Jahre vor der Einschreibung, wobei das letzte Ergebnis als normal oder ASCUS (atypische Plattenepithelkarzinome unbestimmter Signifikanz) gemeldet wurde, ODER
  • die 5 Jahre vor der Einschreibung, wobei das letzte Ergebnis als normal gemeldet wurde, oder ASCUS ohne Hinweise auf Hochrisiko-HPV.
  • Wenn in den letzten 3 Jahren (oder in den letzten 5 Jahren, wenn ein Hochrisiko-HPV-Test durchgeführt wurde) kein Pap-Abstrich durchgeführt wurde, muss der Freiwillige bereit sein, sich einem Pap-Abstrich zu unterziehen und das Ergebnis als normal zu melden (durch medizinische Unterlagen bestätigt). oder ASCUS vor der Probenentnahme.
• Bereit zur Entnahme von Schleimhautsekreten und Gewebebiopsien
• Bereit, für den erforderlichen Zeitraum nach jeder Biopsieentnahme auf Geschlechtsverkehr zu verzichten

Ausschlusskriterien:

Allgemein

• Blutprodukte, die innerhalb von 120 Tagen vor der ersten Infusion erhalten wurden, es sei denn, die Eignung für eine frühere Registrierung wird durch das HVTN 116 PSRT festgelegt
• Prüfpräparate, die innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Infusion eingenommen wurden
• Absicht, während der geplanten Dauer der HVTN 116-Studie an einer anderen Studie eines Prüfpräparats oder einer anderen Studie teilzunehmen, die einen Nicht-HVTN-HIV-Antikörpertest erfordert
• Schwanger oder stillend
• Aktives US-Militärpersonal mit der Möglichkeit, während der Studie eingesetzt zu werden

Impfstoffe und andere Injektionen

• HIV-Impfstoff(e), die in einem früheren HIV-Impfstoffversuch erhalten wurden. Bei Freiwilligen, die im Rahmen einer HIV-Impfstoffstudie eine Kontrollgruppe/ein Placebo erhalten haben, entscheidet das HVTN 116 PSRT von Fall zu Fall über die Eignung.
• Nicht-HIV-experimentelle Impfstoffe, die innerhalb der letzten 6 Monate in einem früheren Impfstoffversuch erhalten wurden. Für einige Impfstoffe und Impfversuche können Ausnahmen gemacht werden. Für Freiwillige, die vor weniger als 6 Monaten einen oder mehrere experimentelle Impfstoffe erhalten haben, wird die Eignung zur Einschreibung von Fall zu Fall vom HVTN 116 PSRT entschieden.
• Andere abgeschwächte Lebendimpfstoffe als Influenza-Impfstoffe, die innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Infusion verabreicht werden oder innerhalb von 10 Tagen nach der ersten Infusion geplant sind (z. B. Masern, Mumps und Röteln [MMR]; oraler Polio-Impfstoff [OPV]; Varizellen; Gelbfieber)
• Vorheriger Erhalt humanisierter oder menschlicher mAbs, unabhängig davon, ob diese lizenziert oder in der Erprobung sind

Immunsystem

• Immunsuppressive Medikamente, die innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Infusion eingenommen wurden. (Nicht ausschließend: [1] Kortikosteroid-Nasenspray; [2] inhalative Kortikosteroide; oder [3] topische Kortikosteroide bei leichter, unkomplizierter Dermatitis)
• Schwerwiegende Nebenwirkungen auf VRC01- und VRC01LS-Formulierungsbestandteile wie Natriumcitrat, Natriumchlorid und L-Argininhydrochlorid, einschließlich Anaphylaxie in der Vorgeschichte und damit verbundene Symptome wie Nesselsucht, Atembeschwerden, Angioödem und/oder Bauchschmerzen
• Autoimmunerkrankung (nicht ausschließend: leichte, gut kontrollierte Psoriasis)
• Immunschwäche

Klinisch bedeutsame Erkrankungen

• Unbehandelte oder unvollständig behandelte Syphilis-Infektion

• Klinisch bedeutsamer medizinischer Zustand, Befunde einer körperlichen Untersuchung, klinisch bedeutsame abnormale Laborergebnisse oder frühere Krankengeschichte mit klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf den aktuellen Gesundheitszustand. Ein klinisch bedeutsamer Zustand oder Prozess umfasst unter anderem:

  • Ein Prozess, der die Immunantwort beeinflussen würde,
  • Ein Prozess, der Medikamente erfordern würde, die die Immunantwort beeinflussen,
  • Jegliche Kontraindikation für wiederholte Infusionen oder Blutentnahmen, einschließlich der vermeintlichen Unfähigkeit, einen venösen Zugang herzustellen
  • Eine Erkrankung, die die regelmäßige Einnahme von gerinnungshemmenden Medikamenten erfordert (ausgenommen Aspirin oder NSAIDs),
  • Ein Zustand, der eine aktive medizinische Intervention oder Überwachung erfordert, um eine ernsthafte Gefahr für die Gesundheit oder das Wohlbefinden des Freiwilligen während des Studienzeitraums abzuwenden,
  • Ein Zustand oder Prozess, dessen Anzeichen oder Symptome mit Reaktionen auf das Studienprodukt verwechselt werden könnten, oder
  • Jeder Zustand, der speziell unter den Ausschlusskriterien unten aufgeführt ist.
• Jeder medizinische, psychiatrische, berufliche oder sonstige Zustand, der nach Einschätzung des Prüfers die Einhaltung des Protokolls, die Beurteilung der Sicherheit oder Reaktogenität oder die Fähigkeit eines Freiwilligen zur Einwilligung nach Aufklärung beeinträchtigen oder als Kontraindikation dafür dienen würde
• Psychiatrischer Zustand, der die Einhaltung des Protokolls ausschließt. Ausdrücklich ausgeschlossen sind Personen mit Psychosen innerhalb der letzten 3 Jahre, einem anhaltenden Suizidrisiko oder einer Vorgeschichte von Suizidversuchen oder -gesten in den letzten 3 Jahren.
• Aktuelle Anti-Tuberkulose-Prophylaxe oder -Therapie

• Anderes Asthma als leichtes, gut kontrolliertes Asthma. (Symptome des Schweregrads von Asthma, wie im neuesten Bericht des Expertengremiums des National Asthma Education and Prevention Program (NAEPP) definiert).

  • Schließen Sie einen Freiwilligen aus, der:
  • Verwendet täglich einen kurzwirksamen Notfallinhalator (normalerweise einen Beta-2-Agonisten) oder
  • Verwendet inhalative Kortikosteroide in mittlerer/hoher Dosis oder
  • Hat im vergangenen Jahr eines der folgenden Dinge getan:
  • Mehr als eine Verschlimmerung der mit oralen/parenteralen Kortikosteroiden behandelten Symptome;
  • Benötigte Notfallversorgung, Notfallversorgung, Krankenhausaufenthalt oder Intubation wegen Asthma.
• Diabetes mellitus Typ 1 oder Typ 2, einschließlich Fälle, die nur durch Diät kontrolliert werden. (Nicht ausgeschlossen: isolierter Schwangerschaftsdiabetes in der Vorgeschichte.)
• Schilddrüsenentfernung oder Schilddrüsenerkrankung, sofern diese nicht mit Medikamenten gut kontrolliert wird (normales T3/T4/TSH).

• Hypertonie:

  • Wenn bei einer Person während des Screenings oder zuvor ein erhöhter Blutdruck oder Bluthochdruck festgestellt wurde, schließen Sie die Untersuchung wegen nicht gut kontrolliertem Blutdruck aus. Ein gut kontrollierter Blutdruck ist definiert als konstant kleiner oder gleich 140 mm Hg systolisch und kleiner oder gleich 90 mm Hg diastolisch, mit oder ohne Medikamente, mit nur vereinzelten, kurzen Fällen höherer Werte, die kleiner oder gleich sein müssen gleich 150 mm Hg systolisch und kleiner oder gleich 100 mm Hg diastolisch. Bei diesen Freiwilligen muss der Blutdruck bei der Einschreibung höchstens 140 mm Hg systolisch und höchstens 90 mm Hg diastolisch sein.
  • Wenn beim Screening oder zuvor bei einer Person KEIN erhöhter Blutdruck oder Bluthochdruck festgestellt wurde, schließen Sie die Studie wegen eines systolischen Blutdrucks von mehr als oder gleich 150 mm Hg bei der Einschreibung oder eines diastolischen Blutdrucks von mehr als oder gleich 100 mm Hg bei der Einschreibung aus.
• Von einem Arzt diagnostizierte Blutungsstörung (z. B. Faktormangel, Koagulopathie oder Blutplättchenstörung, die besondere Vorsichtsmaßnahmen erfordern)
• Bösartigkeit (Nicht von der Teilnahme ausgeschlossen: Freiwillige, bei denen eine bösartige Erkrankung chirurgisch entfernt wurde und die nach Einschätzung des Prüfarztes hinreichende Sicherheit für eine nachhaltige Heilung haben oder bei denen es unwahrscheinlich ist, dass während der Studiendauer ein erneutes Auftreten der bösartigen Erkrankung auftritt.)
• Anfallsleiden: Vorgeschichte von Anfällen innerhalb der letzten drei Jahre. Schließen Sie auch aus, ob der Freiwillige in den letzten 3 Jahren zu irgendeinem Zeitpunkt Medikamente zur Vorbeugung oder Behandlung von Anfällen eingenommen hat.
• Asplenie: jede Erkrankung, die zum Fehlen einer funktionsfähigen Milz führt
• Vorgeschichte eines hereditären Angioödems, eines erworbenen Angioödems oder eines idiopathischen Angioödems
• Bei Patienten, die sich einer Rektalbiopsie unterziehen, liegt ein rektaler Zustand vor, z. B. eine aktive Infektion oder Entzündung des Darmbereichs (z. B. ein HSV-2-Ausbruch oder entzündete Hämorrhoiden oder Kolitis/Durchfall), innere Hämorrhoiden oder ein anderer Zustand, der bei der rektalen Screening-Untersuchung festgestellt wurde mittels Anoskop oder in der Anamnese, die nach Meinung des Arztes eine Kontraindikation für eine Schleimhautprobenahme darstellt
• Bei Personen, die sich vaginalen und zervikalen Biopsien unterziehen, gilt jeder Zustand, der während der Beckenuntersuchung mittels Spekulum oder in der Krankengeschichte festgestellt wurde und nach Ansicht des Arztes eine Kontraindikation für die Schleimhautprobenahme darstellt
• Eine aktive Erkrankung des Genitaltrakts, wie etwa eine aktive Infektion oder Entzündung des Genitaltrakts (z. B. Wunden oder Geschwüre im Genitalbereich, Penis- oder abnormaler Vaginalausfluss, Genitalwarzen, die symptomatisch sind oder eine Behandlung erfordern) oder jede andere Erkrankung, die nach Ansicht des Der Arzt stellt eine Kontraindikation für die Schleimhautprobenahme dar
• Hysterektomie
• Menopause