Avaliação da segurança, farmacocinética e atividade antiviral de VRC01 e VRC01LS no soro e na mucosa de adultos saudáveis ​​​​não infectados pelo HIV

Critério de inclusão:

Critérios Gerais e Demográficos:

• Idade de 18 a 50 anos
• Peso menor ou igual a 115 kg
• Acesso a um centro de pesquisa clínica (CRS) participante da Rede de Ensaios de Vacinas contra o HIV (HVTN) e disposição para ser acompanhado durante a duração planejada do estudo
• Capacidade e vontade de fornecer consentimento informado
• Avaliação da compreensão: o voluntário demonstra compreensão deste estudo; preenche um questionário antes da inscrição com demonstração verbal de compreensão de todos os itens do questionário respondidos incorretamente
• Concorda em não se inscrever em outro estudo de um agente de pesquisa investigacional até a conclusão da última visita de estudo
• Boa saúde geral, conforme demonstrado pelo histórico médico, exame físico e exames laboratoriais de triagem

Critérios relacionados ao HIV:

• Disponibilidade para receber resultados de testes de HIV
• Disposição para discutir os riscos de infecção pelo VIH e receptividade ao aconselhamento sobre redução dos riscos do VIH
• Avaliado pela equipe clínica como de “baixo risco” de infecção pelo HIV [as diretrizes de baixo risco podem ser encontradas na página inicial do protocolo no site dos membros da HVTN (https://members.hvtn.org/protocols/hvtn116)] e comprometido em manter um comportamento consistente com o baixo risco de exposição ao HIV durante a última consulta clínica exigida pelo protocolo

Valores de Inclusão Laboratorial:

Hemograma/hemograma

• Hemoglobina maior ou igual a 11,0 g/dL para voluntários que nasceram do sexo feminino, maior ou igual a 13,0 g/dL para voluntários que nasceram do sexo masculino
• Contagem de glóbulos brancos igual a 2.500 a 12.000 células/mm^3
• Contagem total de linfócitos maior ou igual a 800 células/mm^3
• Diferencial restante dentro da faixa normal institucional ou com aprovação do médico local
• Plaquetas iguais a 125.000 a 550.000/mm^3

Química

• Painel químico: alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina inferior a 1,25 vezes o limite superior institucional do normal; creatinina menor ou igual ao limite superior institucional do normal

Virologia

• Exame de sangue negativo para HIV-1 e -2: os voluntários dos EUA devem ter um imunoensaio enzimático (EIA) negativo aprovado pela Food and Drug Administration (FDA). Fora dos EUA os locais podem usar ensaios disponíveis localmente que foram aprovados pelas Operações Laboratoriais da HVTN.
• Antígeno de superfície negativo da hepatite B (HBsAg)
• Anticorpos anti-vírus da hepatite C negativos (anti-HCV) ou reação em cadeia da polimerase (PCR) do HCV negativa se o anti-HCV for positivo

Urina

• Urina normal:

  • Glicose urinária negativa e
  • Proteína urinária negativa ou vestigial, e
  • Hemoglobina urinária negativa ou vestigial (se traços de hemoglobina estiverem presentes na tira reagente, um exame de urina microscópico com níveis de glóbulos vermelhos dentro da faixa normal institucional)

Estado reprodutivo:

• Voluntários que nasceram do sexo feminino: teste de gravidez de beta gonadotrofina coriônica humana (β-HCG) negativo no soro ou na urina realizado antes da biópsia inicial para os grupos 1-3 e antes da infusão inicial para os grupos 4-5 no dia da inscrição. Pessoas que NÃO apresentam potencial reprodutivo por terem sido submetidas a ooforectomia bilateral (verificada por registros médicos), não são obrigadas a realizar testes de gravidez.

Estado reprodutivo:

Estados Unidos:

Uma voluntária que nasceu mulher deve:

• Concorde em usar contraceptivos eficazes de forma consistente (consulte o protocolo para obter mais informações) para atividades sexuais que possam levar à gravidez desde pelo menos 21 dias antes da inscrição até a última visita clínica do protocolo exigido. A contracepção eficaz é definida como o uso dos seguintes métodos:

  • Preservativos (masculinos ou femininos) com ou sem espermicida,
  • Diafragma ou capuz cervical com espermicida,
  • Dispositivo intrauterino (DIU),
  • Contracepção hormonal ou
  • Qualquer outro método contraceptivo aprovado pela Equipe de Revisão de Segurança do Protocolo HVTN 116 (PSRT)
  • Vasectomia bem-sucedida no parceiro masculino (considerada bem-sucedida se um voluntário relatar que um parceiro masculino tem [1] documentação de azoospermia por microscopia, ou [2] uma vasectomia há mais de 2 anos sem gravidez resultante, apesar da atividade sexual pós-vasectomia);
• Ou não ter potencial reprodutivo, como ter feito ooforectomia bilateral ou laqueadura tubária;
• Ou ser sexualmente abstinente.

África do Sul:

Uma voluntária que nasceu mulher deve:

• Concorde em usar contraceptivos eficazes de forma consistente (consulte o protocolo para obter mais informações) para atividades sexuais que possam levar à gravidez desde pelo menos 21 dias antes da inscrição até a última visita clínica do protocolo exigido. A contracepção eficaz para participantes na África do Sul é definida como o uso de 2 métodos de controle de natalidade.

UM método contraceptivo de barreira:

• Preservativos (masculino ou feminino)
• Diafragma ou capuz cervical

MAIS UM dos seguintes métodos:

• Dispositivo intrauterino (DIU),
• Contracepção hormonal ou
• Vasectomia bem-sucedida no parceiro masculino (considerada bem-sucedida se um voluntário relatar que um parceiro masculino tem [1] documentação de azoospermia por microscopia, ou [2] uma vasectomia há mais de 2 anos sem gravidez resultante, apesar da atividade sexual pós-vasectomia), ou
• Qualquer outro método contraceptivo aprovado pelo HVTN 116 PSRT

Ou não ter potencial reprodutivo, como ter feito ooforectomia bilateral ou laqueadura tubária;

Ou ser sexualmente abstinente.

• As voluntárias que nasceram do sexo feminino também devem concordar em não buscar a gravidez através de métodos alternativos, como inseminação artificial ou fertilização in vitro, até depois da última visita clínica protocolada exigida.

Coleta de amostras de mucosa

• Voluntários com 21 anos ou mais de idade que nasceram do sexo feminino: O exame de Papanicolau (verificado por registros médicos) é exigido dentro de:

  • nos 3 anos anteriores à inscrição com o último resultado relatado como normal ou ASCUS (células escamosas atípicas de significado indeterminado), OU
  • nos 5 anos anteriores à inscrição, com o último resultado relatado como normal, ou ASCUS sem evidência de HPV de alto risco.
  • Se nenhum exame de Papanicolaou foi feito nos últimos 3 anos (ou nos últimos 5 anos, se o teste de HPV de alto risco foi realizado), o voluntário deve estar disposto a se submeter a um exame de Papanicolau com o resultado relatado (verificado pelos registros médicos) como normal ou ASCUS antes da coleta da amostra.
• Disposto a coletar secreções mucosas e biópsias de tecidos
• Disposto a abster-se de relações sexuais pelo período necessário após cada coleta de biópsia

Critério de exclusão:

Em geral

• Produtos sanguíneos recebidos dentro de 120 dias antes da primeira infusão, a menos que a elegibilidade para inscrição antecipada seja determinada pelo HVTN 116 PSRT
• Agentes de pesquisa investigacional recebidos dentro de 30 dias antes da primeira infusão
• Intenção de participar de outro estudo de um agente de pesquisa investigacional ou de qualquer outro estudo que exija testes de anticorpos anti-HIV não-HVTN durante a duração planejada do estudo HVTN 116
• Grávida ou amamentando
• Pessoal militar dos EUA em serviço ativo com potencial para ser destacado durante o estudo

Vacinas e outras injeções

• Vacina(s) contra o HIV recebidas em um ensaio anterior de vacina contra o HIV. Para os voluntários que receberam controlo/placebo num ensaio de vacina contra o VIH, o HVTN 116 PSRT determinará a elegibilidade caso a caso.
• Vacina(s) experimental(is) não-HIV recebida(s) nos últimos 6 meses em um ensaio de vacina anterior. Podem ser feitas exceções para algumas vacinas e ensaios de vacinas. Para voluntários que receberam vacina(s) experimental(is) há menos de 6 meses, a elegibilidade para inscrição será determinada pelo HVTN 116 PSRT caso a caso.
• Vacinas vivas atenuadas, exceto a vacina contra influenza, recebidas dentro de 10 dias antes da primeira infusão ou programadas dentro de 10 dias após a primeira infusão (por exemplo, sarampo, caxumba e rubéola [MMR]; vacina oral contra poliomielite [OPV]; varicela; febre amarela)
• Recebimento prévio de mAbs humanizados ou humanos, licenciados ou em investigação

Sistema imunológico

• Medicamentos imunossupressores recebidos 30 dias antes da primeira infusão. (Não excludente: [1] spray nasal de corticosteroide; [2] corticosteroides inalados; ou [3] corticosteroides tópicos para dermatite leve e não complicada)
• Reações adversas graves aos componentes da formulação VRC01 e VRC01LS, como citrato de sódio, cloreto de sódio e cloridrato de L-arginina, incluindo história de anafilaxia e sintomas relacionados, como urticária, dificuldade respiratória, angioedema e/ou dor abdominal
• Doença autoimune (não excludente: psoríase leve e bem controlada)
• Imunodeficiência

Condições Médicas Clinicamente Significativas

• Infecção por sífilis não tratada ou tratada de forma incompleta

• Condição médica clinicamente significativa, achados de exame físico, resultados laboratoriais anormais clinicamente significativos ou histórico médico anterior com implicações clinicamente significativas para a saúde atual. Uma condição ou processo clinicamente significativo inclui, mas não está limitado a:

  • Um processo que afetaria a resposta imunológica,
  • Um processo que exigiria medicação que afetasse a resposta imunológica,
  • Qualquer contraindicação para infusões repetidas ou coletas de sangue, incluindo incapacidade percebida de estabelecer acesso venoso
  • Uma condição que requer o uso regular de qualquer medicamento anticoagulante (não incluindo aspirina ou AINEs),
  • Uma condição que requer intervenção médica ativa ou monitoramento para evitar perigo grave à saúde ou ao bem-estar do voluntário durante o período do estudo,
  • Uma condição ou processo para o qual os sinais ou sintomas podem ser confundidos com reações ao produto em estudo, ou
  • Qualquer condição especificamente listada entre os critérios de exclusão abaixo.
• Qualquer condição médica, psiquiátrica, ocupacional ou outra que, no julgamento do investigador, possa interferir ou servir como contra-indicação à adesão ao protocolo, avaliação de segurança ou reatogenicidade ou à capacidade de um voluntário de dar consentimento informado
• Condição psiquiátrica que impede o cumprimento do protocolo. Especificamente excluídas estão pessoas com psicoses nos últimos 3 anos, risco contínuo de suicídio ou histórico de tentativa ou gesto de suicídio nos últimos 3 anos.
• Profilaxia ou terapia antituberculose (TB) atual

• Asma diferente de asma leve e bem controlada. (Sintomas de gravidade da asma, conforme definido no relatório mais recente do Painel de Especialistas do Programa Nacional de Educação e Prevenção da Asma (NAEPP).

  • Exclua um voluntário que:
  • Usa um inalador de resgate de ação curta (normalmente um agonista beta 2) diariamente, ou
  • Usa corticosteroides inalados em doses moderadas/altas ou
  • No ano passado teve um dos seguintes:
  • Mais de 1 exacerbação de sintomas tratados com corticosteroides orais/parenterais;
  • Necessitou de atendimento de emergência, atendimento de urgência, hospitalização ou intubação por asma.
• Diabetes mellitus tipo 1 ou tipo 2, incluindo casos controlados apenas com dieta. (Não excluído: história de diabetes gestacional isolada.)
• Tireoidectomia ou doença da tireoide, a menos que esteja bem controlada (T3/T4/TSH normal) com medicação

• Hipertensão:

  • Se for descoberto que uma pessoa tem pressão arterial elevada ou hipertensão durante a triagem ou anteriormente, excluir a pressão arterial que não está bem controlada. A pressão arterial bem controlada é definida como consistentemente menor ou igual a 140 mm Hg sistólica e menor ou igual a 90 mm Hg diastólica, com ou sem medicação, com apenas casos breves e isolados de leituras mais altas, que devem ser menores ou igual a 150 mm Hg sistólica e menor ou igual a 100 mm Hg diastólica. Para esses voluntários, a pressão arterial deve ser menor ou igual a 140 mm Hg sistólica e menor ou igual a 90 mm Hg diastólica no momento da inscrição.
  • Se NÃO for encontrado que uma pessoa tenha pressão arterial elevada ou hipertensão durante a triagem ou anteriormente, excluir a pressão arterial sistólica maior ou igual a 150 mm Hg na inscrição ou pressão arterial diastólica maior ou igual a 100 mm Hg na inscrição.
• Distúrbio hemorrágico diagnosticado por um médico (por exemplo, deficiência de fator, coagulopatia ou distúrbio plaquetário que requer precauções especiais)
• Malignidade (Não excluído da participação: Voluntário que teve uma malignidade excisada cirurgicamente e que, na estimativa do investigador, tem uma garantia razoável de cura sustentada, ou que é improvável que sofra recorrência de malignidade durante o período do estudo)
• Distúrbio convulsivo: História de convulsão(ões) nos últimos três anos. Exclua também se o voluntário usou medicamentos para prevenir ou tratar convulsões a qualquer momento nos últimos 3 anos.
• Asplenia: qualquer condição que resulte na ausência de um baço funcional
• História de angioedema hereditário, angioedema adquirido ou angioedema idiopático
• Para aqueles submetidos a biópsias retais, uma condição retal, como uma infecção ativa ou inflamação da área colorretal (por exemplo, um surto de HSV-2 ou hemorróidas inflamadas ou colite/diarreia), hemorróidas internas ou qualquer outra condição observada durante o exame retal de triagem via anoscópio ou na história médica que, na opinião do médico, representa uma contra-indicação para amostragem da mucosa
• Para aqueles submetidos a biópsias vaginais e cervicais, qualquer condição observada durante o exame pélvico através de espéculo ou no histórico médico que, na opinião do médico, represente uma contra-indicação para amostragem da mucosa
• Uma condição ativa do trato genital, como uma infecção ou inflamação ativa do trato genital (por exemplo, feridas ou úlceras genitais, corrimento peniano ou vaginal anormal, verrugas genitais sintomáticas ou que requerem tratamento) ou qualquer outra condição que, na opinião do médico representa uma contra-indicação para amostragem da mucosa
• Histerectomia
• Menopausa