Hodnocení bezpečnosti, farmakokinetiky a antivirové aktivity VRC01 a VRC01LS v séru a sliznici zdravých dospělých neinfikovaných HIV

Kritéria pro zařazení:

Obecná a demografická kritéria:

• Věk od 18 do 50 let
• Hmotnost menší nebo rovna 115 kg
• Přístup do zúčastněného místa klinického výzkumu (CRS) sítě HIV Vaccine Trials Network (HVTN) a ochota být sledován po plánovanou dobu trvání studie
• Schopnost a ochota poskytnout informovaný souhlas
• Posouzení porozumění: dobrovolník prokáže pochopení této studie; vyplní před zápisem dotazník se slovním projevem porozumění všem nesprávně zodpovězeným položkám dotazníku
• Souhlasí s tím, že se nezapíše do další studie výzkumného výzkumného agenta až do dokončení poslední studijní návštěvy
• Dobrý celkový zdravotní stav prokázaný anamnézou, fyzikálním vyšetřením a screeningovými laboratorními testy

Kritéria související s HIV:

• Ochota přijímat výsledky testů na HIV
• Ochota diskutovat o rizicích infekce HIV a možnost poradenství v oblasti snižování rizika HIV
• Zaměstnanci kliniky vyhodnotili jako „nízkorizikové“ pro infekci HIV [pokyny pro nízké riziko naleznete na domovské stránce protokolu na stránkách členů HVTN (https://members.hvtn.org/protocols/hvtn116)] a zavázali se udržovat chování konzistentní s nízkým rizikem expozice HIV během poslední požadované návštěvy kliniky podle protokolu

Hodnoty laboratorního zařazení:

Hemogram/CBC

• Hemoglobin vyšší nebo rovný 11,0 g/dl pro dobrovolníky, kteří se narodili jako ženy, vyšší nebo rovný 13,0 g/dl pro dobrovolníky, kteří se narodili jako muži
• Počet bílých krvinek se rovná 2 500 až 12 000 buněk/mm^3
• Celkový počet lymfocytů větší nebo roven 800 buňkám/mm^3
• Zbývající rozdíl buď v rámci ústavního normálního rozmezí, nebo se souhlasem místního lékaře
• Krevní destičky rovné 125 000 až 550 000/mm^3

Chemie

• Chemický panel: alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) a alkalická fosfatáza nižší než 1,25násobek ústavní horní hranice normálu; kreatinin nižší nebo rovný ústavní horní hranici normálu

Virologie

• Negativní krevní test na HIV-1 a -2: Američtí dobrovolníci musí mít negativní enzymový imunotest (EIA) schválený Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). Mimo USA místa mohou používat lokálně dostupné testy, které byly schváleny HVTN Laboratory Operations.
• Negativní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg)
• Negativní protilátky proti viru hepatitidy C (anti-HCV) nebo negativní HCV polymerázová řetězová reakce (PCR), pokud je anti-HCV pozitivní

Moč

• Normální moč:

  • Negativní glukóza v moči a
  • Negativní nebo stopová bílkovina v moči a
  • Negativní nebo stopový hemoglobin v moči (pokud je stopový hemoglobin přítomen na měrce, mikroskopická analýza moči s hladinami červených krvinek v rozmezí normálních hodnot instituce)

Reprodukční stav:

• Dobrovolnice, které se narodily jako ženy: negativní těhotenský test na beta lidský choriový gonadotropin (β-HCG) v séru nebo moči provedený před počáteční biopsií u skupin 1-3 a před počáteční infuzí u skupin 4-5 v den zařazení. Osoby, které NEJSOU reprodukční, protože podstoupily bilaterální ooforektomii (ověřeno lékařskou dokumentací), nemusí podstupovat těhotenský test.

Reprodukční stav:

Spojené státy:

Dobrovolník, který se narodil jako žena, musí:

• Souhlaste s důsledným používáním účinné antikoncepce (další informace viz protokol) pro sexuální aktivitu, která by mohla vést k těhotenství, nejméně 21 dní před zařazením do studie až do poslední požadované návštěvy kliniky podle protokolu. Účinná antikoncepce je definována jako použití následujících metod:

  • Kondomy (mužské nebo ženské) se spermicidem nebo bez něj,
  • Bránice nebo cervikální čepice se spermicidem,
  • Nitroděložní tělísko (IUD),
  • Hormonální antikoncepce, popř
  • Jakákoli jiná antikoncepční metoda schválená týmem pro kontrolu bezpečnosti protokolu HVTN 116 (PSRT)
  • Úspěšná vasektomie u mužského partnera (považovaná za úspěšnou, pokud dobrovolník ohlásí, že mužský partner má [1] dokumentaci azoospermie mikroskopicky, nebo [2] vasektomii před více než 2 lety bez následného těhotenství navzdory postvasektomii sexuální aktivity);
• Nebo nemají reprodukční potenciál, jako například po bilaterální ooforektomii nebo podvázání vejcovodů;
• Nebo buď sexuálně abstinent.

Jižní Afrika:

Dobrovolník, který se narodil jako žena, musí:

• Souhlaste s důsledným používáním účinné antikoncepce (další informace viz protokol) pro sexuální aktivitu, která by mohla vést k těhotenství, nejméně 21 dní před zařazením do studie až do poslední požadované návštěvy kliniky podle protokolu. Efektivní antikoncepce pro účastníky v Jižní Africe je definována jako použití 2 metod antikoncepce.

JEDNA metoda bariérové ​​antikoncepce:

• Kondomy (mužské nebo ženské)
• Membrána nebo cervikální čepice

PLUS JEDEN z následujících způsobů:

• Nitroděložní tělísko (IUD),
• Hormonální antikoncepce, popř
• Úspěšná vasektomie u mužského partnera (považována za úspěšnou, pokud dobrovolník uvede, že mužský partner má [1] dokumentaci azoospermie mikroskopicky, nebo [2] vasektomii před více než 2 lety bez následného těhotenství navzdory postvasektomii sexuální aktivity), nebo
• Jakákoli jiná antikoncepční metoda schválená HVTN 116 PSRT

Nebo nemají reprodukční potenciál, jako například po bilaterální ooforektomii nebo podvázání vejcovodů;

Nebo buď sexuálně abstinent.

• Dobrovolníci, kteří se narodili jako ženy, musí také souhlasit s tím, že nebudou usilovat o otěhotnění pomocí alternativních metod, jako je umělé oplodnění nebo oplodnění in vitro, až po poslední požadované protokolární návštěvě kliniky.

Sbírka mukózních vzorků

• Dobrovolníci ve věku 21 let a starší, kteří se narodili jako ženy: Pap stěr (ověřený lékařskou dokumentací) je vyžadován v rámci:

  • 3 roky před zařazením do studie s posledním výsledkem hlášeným jako normální nebo ASCUS (atypické skvamózní buňky neurčeného významu), NEBO
  • 5 let před zařazením, s posledním výsledkem hlášeným jako normální, nebo ASCUS bez známek vysoce rizikového HPV.
  • Pokud nebyl v posledních 3 letech proveden žádný Pap stěr (nebo během posledních 5 let, pokud bylo provedeno vysoce rizikové HPV testování), dobrovolník musí být ochoten podstoupit Pap stěr s výsledkem hlášeným (ověřeným lékařskými záznamy) jako obvykle. nebo ASCUS před odběrem vzorku.
• Ochotný nechat si odebrat slizniční sekrety a tkáňové biopsie
• Ochota zdržet se pohlavního styku po požadovanou dobu po každém odběru biopsie

Kritéria vyloučení:

Všeobecné

• Krevní produkty přijaté do 120 dnů před první infuzí, pokud není způsobilost pro dřívější registraci stanovena HVTN 116 PSRT
• Výzkumní výzkumní agenti obdrželi do 30 dnů před první infuzí
• Záměr zúčastnit se jiné studie zkoumajícího výzkumného agenta nebo jakékoli jiné studie, která vyžaduje testování protilátek HIV jiných než HVTN během plánované doby trvání studie HVTN 116
• Těhotné nebo kojící
• Aktivní služba vojenského personálu USA s potenciálem být nasazena během studie

Vakcíny a jiné injekce

• Vakcína(y) HIV obdržená v předchozí studii vakcíny proti HIV. U dobrovolníků, kteří dostali kontrolu/placebo ve studii vakcíny proti HIV, určí HVTN 116 PSRT způsobilost případ od případu.
• Ne-HIV experimentální vakcína(y) obdržená během posledních 6 měsíců v předchozí studii vakcíny. U některých vakcín a testů vakcín lze učinit výjimky. U dobrovolníků, kteří dostali experimentální vakcínu (vakcíny) před méně než 6 měsíci, bude způsobilost k zápisu určena HVTN 116 PSRT případ od případu.
• Živé atenuované vakcíny jiné než vakcína proti chřipce přijaté do 10 dnů před první infuzí nebo plánované do 10 dnů po první infuzi (např. spalničky, příušnice a zarděnky [MMR]; perorální vakcína proti obrně [OPV]; plané neštovice; žlutá zimnice)
• Předchozí příjem humanizovaných nebo lidských mAb, ať už licencovaných nebo zkoumaných

Imunitní systém

• Imunosupresivní léky podávané do 30 dnů před první infuzí. (Nevylučující: [1] kortikosteroidní nosní sprej; [2] inhalační kortikosteroidy; nebo [3] topické kortikosteroidy pro mírnou, nekomplikovanou dermatitidu)
• Závažné nežádoucí reakce na složky přípravku VRC01 a VRC01LS, jako je citrát sodný, chlorid sodný a hydrochlorid L-argininu, včetně anamnézy anafylaxe a souvisejících příznaků, jako je kopřivka, dýchací potíže, angioedém a/nebo bolest břicha
• Autoimunitní onemocnění (nevylučující: mírná, dobře kontrolovaná psoriáza)
• Imunodeficience

Klinicky významné zdravotní stavy

• Neléčená nebo neúplně léčená infekce syfilis

• Klinicky významný zdravotní stav, nálezy fyzikálního vyšetření, klinicky významné abnormální laboratorní výsledky nebo minulá anamnéza s klinicky významnými důsledky pro současné zdraví. Klinicky významný stav nebo proces zahrnuje, ale není omezen na:

  • Proces, který by ovlivnil imunitní odpověď,
  • Proces, který by vyžadoval léky, které ovlivňují imunitní odpověď,
  • Jakákoli kontraindikace opakovaných infuzí nebo odběrů krve, včetně domnělé neschopnosti zajistit žilní vstup
  • Stav, který vyžaduje pravidelné užívání jakýchkoli antikoagulačních léků (kromě aspirinu nebo NSAID),
  • Stav, který vyžaduje aktivní lékařský zásah nebo sledování k odvrácení vážného nebezpečí pro zdraví nebo pohodu dobrovolníka během období studie,
  • Stav nebo proces, jehož známky nebo symptomy by mohly být zaměněny s reakcemi na zkoumaný produkt, popř
  • Jakákoli podmínka konkrétně uvedená mezi kritérii vyloučení níže.
• Jakýkoli zdravotní, psychiatrický, pracovní nebo jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího narušoval nebo sloužil jako kontraindikace k dodržování protokolu, hodnocení bezpečnosti nebo reaktogenity nebo schopnosti dobrovolníka poskytnout informovaný souhlas
• Psychiatrický stav, který vylučuje dodržování protokolu. Konkrétně jsou vyloučeni osoby s psychózami během posledních 3 let, s přetrvávajícím rizikem sebevraždy nebo s anamnézou sebevražedného pokusu nebo gesta během posledních 3 let.
• Současná antituberkulózní (TB) profylaxe nebo terapie

• Astma jiné než mírné, dobře kontrolované astma. (Příznaky závažnosti astmatu, jak jsou definovány v nejnovější zprávě panelu expertů Národního programu vzdělávání a prevence astmatu (NAEPP).

  • Vyloučit dobrovolníka, který:
  • Používá krátkodobě působící záchranný inhalátor (typicky beta 2 agonista) denně, popř
  • Užívá středně/vysoké dávky inhalačních kortikosteroidů, popř
  • V minulém roce došlo k některé z následujících akcí:
  • Více než 1 exacerbace symptomů léčených perorálními/parenterálními kortikosteroidy;
  • Potřebuje neodkladnou péči, neodkladnou péči, hospitalizaci nebo intubaci pro astma.
• Diabetes mellitus typu 1 nebo typu 2, včetně případů kontrolovaných samotnou dietou. (Není vyloučeno: izolovaný gestační diabetes v anamnéze.)
• Tyreoidektomie nebo onemocnění štítné žlázy, pokud není dobře kontrolováno (normální T3/T4/TSH) léky

• Hypertenze:

  • Pokud byl u osoby během screeningu nebo dříve zjištěn zvýšený krevní tlak nebo hypertenzi, vylučte krevní tlak, který není dobře kontrolován. Dobře kontrolovaný krevní tlak je definován jako trvale nižší nebo rovný 140 mm Hg systolický a nižší nebo rovný 90 mm Hg diastolický, s léky nebo bez nich, pouze s ojedinělými, krátkými případy vyšších hodnot, které musí být nižší než nebo rovná 150 mm Hg systolickému a menšímu nebo rovnému 100 mm Hg diastolickému. U těchto dobrovolníků musí být krevní tlak nižší nebo roven 140 mm Hg systolický a nižší nebo roven 90 mm Hg diastolický při zařazení.
  • Pokud u osoby NEBYL během screeningu nebo dříve zjištěn zvýšený krevní tlak nebo hypertenze, vylučte systolický krevní tlak vyšší nebo rovný 150 mm Hg při zařazení nebo diastolický krevní tlak vyšší nebo rovný 100 mm Hg při zápisu.
• Porucha krvácení diagnostikovaná lékařem (např. nedostatek faktoru, koagulopatie nebo porucha krevních destiček vyžadující zvláštní opatření)
• Malignita (Nevylučuje se z účasti: Dobrovolník, kterému byla chirurgicky odstraněna malignita a který má podle odhadu výzkumníka přiměřenou jistotu trvalého vyléčení, nebo u kterého je nepravděpodobné, že během období studie zaznamená recidivu malignity)
• Záchvatová porucha: Záchvat(y) v průběhu posledních tří let v anamnéze. Rovněž vylučte, pokud dobrovolník užíval léky k prevenci nebo léčbě záchvatů kdykoli během posledních 3 let.
• Asplenie: jakýkoli stav vedoucí k absenci funkční sleziny
• Hereditární angioedém, získaný angioedém nebo idiopatický angioedém v anamnéze
• U pacientů, kteří podstupují rektální biopsie, rektální stav, jako je aktivní infekce nebo zánět kolorektální oblasti (např. propuknutí HSV-2 nebo zanícené hemoroidy nebo kolitida/průjem), vnitřní hemoroidy nebo jakýkoli jiný stav zaznamenaný během screeningového rektálního vyšetření anoskopem nebo v anamnéze, což podle názoru lékaře představuje kontraindikaci odběru slizničního odběru
• U těch, kteří podstupují vaginální a cervikální biopsii, jakýkoli stav zaznamenaný během vyšetření pánve pomocí zrcadla nebo v anamnéze, který podle názoru lékaře představuje kontraindikaci odběru vzorků sliznice
• Aktivní stav genitálního traktu, jako je aktivní infekce nebo zánět genitálního traktu (např. genitální vředy nebo vředy, penilní nebo abnormální výtok z pochvy, genitální bradavice, které jsou symptomatické nebo vyžadují léčbu) nebo jakýkoli jiný stav, který podle názoru lékaře představuje kontraindikaci odběru slizničních vzorků
• Hysterektomie
• Menopauza