Evaluering af sikkerhed, farmakokinetik og anti-viral aktivitet af VRC01 og VRC01LS i serum og slimhinder hos raske, HIV-uinficerede voksne

Inklusionskriterier:

Generelle og demografiske kriterier:

• Alder 18 til 50 år
• Vægt mindre end eller lig med 115 kg
• Adgang til et deltagende HIV Vaccine Trials Network (HVTN) klinisk forskningssted (CRS) og villighed til at blive fulgt i den planlagte varighed af undersøgelsen
• Evne og vilje til at give informeret samtykke
• Vurdering af forståelse: frivillig demonstrerer forståelse for denne undersøgelse; udfylder et spørgeskema før tilmelding med mundtlig demonstration af forståelse af alle spørgeskemapunkter, der er besvaret forkert
• Indvilliger i ikke at tilmelde sig en anden undersøgelse af en forskningsagent før afslutningen af ​​det sidste studiebesøg
• Godt generelt helbred som vist ved sygehistorie, fysisk undersøgelse og screening laboratorietests

HIV-relaterede kriterier:

• Villighed til at modtage HIV-testresultater
• Vilje til at diskutere HIV-infektionsrisici og modtagelig for rådgivning om HIV-risikoreduktion
• Vurderet af klinikpersonalet som værende i "lav risiko" for HIV-infektion [lavrisikoretningslinjer findes på protokolhjemmesiden på HVTN-medlemmernes websted (https://members.hvtn.org/protocols/hvtn116)] og forpligtet til at opretholde adfærd i overensstemmelse med lav risiko for HIV-eksponering gennem det sidste krævede protokol klinikbesøg

Laboratorieinkluderingsværdier:

Hæmogram/CBC

• Hæmoglobin større end eller lig med 11,0 g/dL for frivillige, der er født kvinder, større end eller lig med 13,0 g/dL for frivillige, der er født som mænd
• Antal hvide blodlegemer lig med 2.500 til 12.000 celler/mm^3
• Samlet lymfocyttal større end eller lig med 800 celler/mm^3
• Resterende differential enten inden for institutionelt normalområde eller med godkendelse fra stedets læge
• Blodplader lig med 125.000 til 550.000/mm^3

Kemi

• Kemipanel: alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk fosfatase mindre end 1,25 gange den institutionelle øvre grænse for normal; kreatinin mindre end eller lig med institutionel øvre normalgrænse

Virologi

• Negativ HIV-1- og -2-blodprøve: Amerikanske frivillige skal have en negativ Food and Drug Administration (FDA)-godkendt enzymimmunoassay (EIA). Ikke-USA steder kan bruge lokalt tilgængelige analyser, der er blevet godkendt af HVTN Laboratory Operations.
• Negativt hepatitis B overfladeantigen (HBsAg)
• Negative anti-hepatitis C virus antistoffer (anti-HCV) eller negativ HCV polymerase kædereaktion (PCR), hvis anti-HCV er positiv

Urin

• Normal urin:

  • Negativ uringlukose, og
  • Negativt eller spor urinprotein, og
  • Negativt eller spor hæmoglobin i urinen (hvis spor hæmoglobin er til stede på målepinden, en mikroskopisk urinanalyse med røde blodlegemer inden for institutionelt normalområde)

Reproduktiv status:

• Frivillige, der er født kvinder: negativ serum eller urin beta humant choriongonadotropin (β-HCG) graviditetstest udført før initial biopsi for gruppe 1-3 og før initial infusion for gruppe 4-5 på tilmeldingsdagen. Personer, der IKKE er af reproduktionspotentiale på grund af at have gennemgået bilateral ooforektomi (verificeret af lægejournaler), er ikke forpligtet til at gennemgå graviditetstest.

Reproduktiv status:

Forenede Stater:

En frivillig, der er født kvinde, skal:

• Aftal konsekvent at bruge effektiv prævention (se protokollen for mere information) til seksuel aktivitet, der kan føre til graviditet fra mindst 21 dage før tilmelding til det sidste påkrævede protokolklinikbesøg. Effektiv prævention er defineret som anvendelse af følgende metoder:

  • Kondomer (mandlige eller kvindelige) med eller uden sæddræbende middel,
  • Diafragma eller cervikal hætte med sæddræbende middel,
  • Intrauterin enhed (IUD),
  • Hormonel prævention, eller
  • Enhver anden præventionsmetode godkendt af HVTN 116 Protocol Safety Review Team (PSRT)
  • Vellykket vasektomi hos den mandlige partner (betragtes som vellykket, hvis en frivillig rapporterer, at en mandlig partner har [1] dokumentation for azoospermi ved mikroskopi eller [2] en vasektomi for mere end 2 år siden uden resulterende graviditet på trods af seksuel aktivitet efter vasektomi);
• Eller ikke være af reproduktionspotentiale, såsom at have haft en bilateral oophorektomi eller tubal ligering;
• Eller være seksuelt afholdende.

Sydafrika:

En frivillig, der er født kvinde, skal:

• Aftal konsekvent at bruge effektiv prævention (se protokollen for mere information) til seksuel aktivitet, der kan føre til graviditet fra mindst 21 dage før tilmelding til det sidste påkrævede protokolklinikbesøg. Effektiv prævention til deltagere i Sydafrika er defineret som at bruge 2 præventionsmetoder.

EN barriere præventionsmetode:

• Kondomer (mand eller kvinde)
• Diafragma eller cervikal hætte

PLUS EN af følgende metoder:

• Intrauterin enhed (IUD),
• Hormonel prævention, eller
• Vellykket vasektomi hos den mandlige partner (betragtes som vellykket, hvis en frivillig rapporterer, at en mandlig partner har [1] dokumentation for azoospermi ved mikroskopi, eller [2] en vasektomi for mere end 2 år siden uden resulterende graviditet på trods af seksuel aktivitet efter vasektomi), eller
• Enhver anden præventionsmetode godkendt af HVTN 116 PSRT

Eller ikke være af reproduktionspotentiale, såsom at have haft en bilateral oophorektomi eller tubal ligering;

Eller være seksuelt afholdende.

• Frivillige, der er født kvinder, skal også acceptere ikke at søge graviditet gennem alternative metoder, såsom kunstig befrugtning eller in vitro fertilisering, før efter det sidste påkrævede protokol klinikbesøg

Slimhindeprøvesamling

• Frivillige på 21 år og ældre, der er født kvinder: Pap-smear (verificeret af lægejournaler) er påkrævet inden for:

  • de 3 år før tilmelding med det seneste resultat rapporteret som normalt eller ASCUS (atypiske pladecelleceller af ubestemt betydning), ELLER
  • de 5 år før tilmelding, med det seneste resultat rapporteret som normalt, eller ASCUS uden tegn på højrisiko HPV.
  • Hvis der ikke er udført celleprøver inden for de sidste 3 år (eller inden for de sidste 5 år, hvis højrisiko HPV-test blev udført), skal den frivillige være villig til at gennemgå en celleprøve med resultatet rapporteret (verificeret af lægejournaler) som normalt eller ASCUS før prøvetagning.
• Villig til at få opsamlet slimhindesekret og vævsbiopsier
• Villig til at afholde sig fra samleje i den nødvendige periode efter hver biopsiindsamling

Ekskluderingskriterier:

Generel

• Blodprodukter modtaget inden for 120 dage før første infusion, medmindre berettigelsen til tidligere tilmelding bestemmes af HVTN 116 PSRT
• Forskningsmidler modtaget inden for 30 dage før første infusion
• Hensigt om at deltage i en anden undersøgelse af et forsøgsforskningsmiddel eller enhver anden undersøgelse, der kræver non-HVTN HIV-antistoftestning under den planlagte varighed af HVTN 116-undersøgelsen
• Gravid eller ammende
• Aktivt amerikansk militærpersonel med potentiale for at blive udsendt under undersøgelsen

Vacciner og andre injektioner

• HIV-vaccine(r) modtaget i et tidligere HIV-vaccineforsøg. For frivillige, der har modtaget kontrol/placebo i et HIV-vaccineforsøg, vil HVTN 116 PSRT afgøre berettigelse fra sag til sag.
• Ikke-hiv-eksperimentelle vaccine(r) modtaget inden for de sidste 6 måneder i et tidligere vaccineforsøg. Der kan gøres undtagelser for nogle vacciner og vaccineforsøg. For frivillige, der har modtaget en eller flere eksperimentelle vacciner for mindre end 6 måneder siden, vil berettigelsen til tilmelding blive bestemt af HVTN 116 PSRT fra sag til sag.
• Andre svækkede levende vacciner end influenzavaccine modtaget inden for 10 dage før første infusion eller planlagt inden for 10 dage efter første infusion (f.eks. mæslinger, fåresyge og røde hunde [MMR]; oral poliovaccine [OPV]; skoldkopper; gul feber)
• Tidligere modtagelse af humaniserede eller humane mAbs, uanset om de er licenserede eller undersøgende

Immunsystem

• Immunsuppressiv medicin modtaget inden for 30 dage før første infusion. (Ikke udelukkende: [1] kortikosteroid næsespray; [2] inhalerede kortikosteroider; eller [3] topiske kortikosteroider til mild, ukompliceret dermatitis)
• Alvorlige bivirkninger af VRC01- og VRC01LS-formuleringskomponenter såsom natriumcitrat, natriumchlorid og L-argininhydrochlorid, herunder anafylaksi og relaterede symptomer såsom nældefeber, åndedrætsbesvær, angioødem og/eller mavesmerter
• Autoimmun sygdom (Ikke udelukkende: mild, velkontrolleret psoriasis)
• Immundefekt

Klinisk signifikante medicinske tilstande

• Ubehandlet eller ufuldstændigt behandlet syfilisinfektion

• Klinisk signifikant medicinsk tilstand, fysiske undersøgelsesfund, klinisk signifikante abnorme laboratorieresultater eller tidligere sygehistorie med klinisk signifikante implikationer for nuværende helbred. En klinisk signifikant tilstand eller proces omfatter, men er ikke begrænset til:

  • En proces, der ville påvirke immunresponset,
  • En proces, der ville kræve medicin, der påvirker immunresponset,
  • Enhver kontraindikation for gentagne infusioner eller blodudtagninger, herunder opfattet manglende evne til at etablere venøs adgang
  • En tilstand, der kræver regelmæssig brug af antikoagulerende medicin (ikke inklusive aspirin eller NSAID'er),
  • En tilstand, der kræver aktiv medicinsk indgriben eller overvågning for at afværge alvorlig fare for den frivilliges helbred eller velbefindende i studieperioden,
  • En tilstand eller proces, hvor tegn eller symptomer kan forveksles med reaktioner på undersøgelsesprodukt, eller
  • Enhver betingelse, der specifikt er angivet blandt eksklusionskriterierne nedenfor.
• Enhver medicinsk, psykiatrisk, arbejdsbetinget eller anden tilstand, der efter investigatorens vurdering ville forstyrre eller tjene som kontraindikation for protokoloverholdelse, vurdering af sikkerhed eller reaktogenicitet eller en frivilligs evne til at give informeret samtykke
• Psykiatrisk tilstand, der udelukker overholdelse af protokollen. Specifikt udelukket er personer med psykoser inden for de seneste 3 år, vedvarende risiko for selvmord eller historie med selvmordsforsøg eller gestus inden for de seneste 3 år.
• Nuværende anti-tuberkulose (TB) profylakse eller terapi

• Anden astma end mild, velkontrolleret astma. (Symptomer på astmas sværhedsgrad som defineret i den seneste ekspertpanelrapport fra National Asthma Education and Prevention Program (NAEPP).

  • Ekskluder en frivillig, der:
  • Bruger en korttidsvirkende redningsinhalator (typisk en beta 2-agonist) dagligt, eller
  • Bruger moderat/høj dosis inhalationskortikosteroider, eller
  • I det seneste år har en af ​​følgende:
  • Mere end 1 forværring af symptomer behandlet med orale/parenterale kortikosteroider;
  • Behov for akut behandling, akut behandling, hospitalsindlæggelse eller intubation for astma.
• Diabetes mellitus type 1 eller type 2, herunder tilfælde kontrolleret med diæt alene. (Ikke udelukket: historie med isoleret svangerskabsdiabetes.)
• Thyreoidektomi eller skjoldbruskkirtelsygdom, medmindre den er velkontrolleret (normal T3/T4/TSH) med medicin

• Forhøjet blodtryk:

  • Hvis en person har vist sig at have forhøjet blodtryk eller hypertension under screening eller tidligere, udelukkes for blodtryk, der ikke er godt kontrolleret. Velkontrolleret blodtryk er defineret som konsekvent mindre end eller lig med 140 mm Hg systolisk og mindre end eller lig med 90 mm Hg diastolisk, med eller uden medicin, med kun isolerede, korte tilfælde af højere aflæsninger, som skal være mindre end eller lig med 150 mm Hg systolisk og mindre end eller lig med 100 mm Hg diastolisk. For disse frivillige skal blodtrykket være mindre end eller lig med 140 mm Hg systolisk og mindre end eller lig med 90 mm Hg diastolisk ved indskrivning.
  • Hvis en person IKKE har vist sig at have forhøjet blodtryk eller hypertension under screening eller tidligere, udelukkes for systolisk blodtryk større end eller lig med 150 mm Hg ved indskrivning eller diastolisk blodtryk større end eller lig med 100 mm Hg ved indskrivning.
• Blødningsforstyrrelse diagnosticeret af en læge (f.eks. faktormangel, koagulopati eller blodpladesygdom, der kræver særlige forholdsregler)
• Malignitet (Ikke udelukket fra deltagelse: Frivillig, som har fået udskåret malignitet kirurgisk, og som efter investigatorens vurdering har en rimelig sikkerhed for vedvarende helbredelse, eller som sandsynligvis ikke vil opleve gentagelse af malignitet i løbet af undersøgelsen)
• Anfaldslidelse: Anamnese med anfald inden for de seneste tre år. Udeluk også, hvis frivillige har brugt medicin for at forebygge eller behandle anfald på noget tidspunkt inden for de seneste 3 år.
• Aspleni: enhver tilstand, der resulterer i fravær af en funktionel milt
• Anamnese med arvelig angioødem, erhvervet angioødem eller idiopatisk angioødem
• For dem, der gennemgår endetarmsbiopsier, en rektal tilstand, såsom en aktiv infektion eller betændelse i det kolorektale område (f.eks. et HSV-2-udbrud eller betændte hæmorider eller colitis/diarré), indre hæmorider eller enhver anden tilstand bemærket under screening rektal undersøgelse via anoskop eller i sygehistorien, der efter klinikerens mening repræsenterer en kontraindikation for slimhindeprøvetagning
• For dem, der gennemgår vaginale og cervikale biopsier, enhver tilstand noteret under bækkenundersøgelse via spekulum eller i sygehistorien, som efter klinikerens mening repræsenterer en kontraindikation for slimhindeprøver
• En aktiv tilstand i kønsorganerne, såsom en aktiv infektion eller betændelse i kønsorganerne (f.eks. genitale sår eller sår, penis eller unormalt udflåd fra skeden, kønsvorter, der er symptomatiske eller kræver behandling) eller enhver anden tilstand, der efter kliniker repræsenterer en kontraindikation for slimhindeprøvetagning
• Hysterektomi
• Overgangsalderen