Valutazione della sicurezza, della farmacocinetica e dell'attività antivirale di VRC01 e VRC01LS nel siero e nella mucosa di adulti sani e non infetti da HIV

Criterio di inclusione:

Criteri generali e demografici:

• Età dai 18 ai 50 anni
• Peso inferiore o uguale a 115 kg
• Accesso a un sito di ricerca clinica (CRS) partecipante all'HIV Vaccine Trials Network (HVTN) e disponibilità a essere seguito per la durata prevista dello studio
• Capacità e volontà di fornire il consenso informato
• Valutazione della comprensione: il volontario dimostra di comprendere questo studio; completa un questionario prima dell'iscrizione con dimostrazione verbale di comprensione di tutti gli elementi del questionario a cui è stata data una risposta errata
• Accetta di non iscriversi a un altro studio su un agente di ricerca sperimentale fino al completamento dell'ultima visita di studio
• Buona salute generale come dimostrato dall'anamnesi, dall'esame fisico e dai test di laboratorio di screening

Criteri correlati all'HIV:

• Disponibilità a ricevere i risultati del test HIV
• Disponibilità a discutere i rischi di infezione da HIV e disponibile a ricevere consulenza sulla riduzione del rischio di HIV
• Valutato dal personale della clinica come a "basso rischio" di infezione da HIV [le linee guida a basso rischio si trovano nella home page del protocollo sul sito dei membri HVTN (https://members.hvtn.org/protocols/hvtn116)] e impegnati a mantenere un comportamento coerente con un basso rischio di esposizione all'HIV durante l'ultima visita clinica richiesta dal protocollo

Valori di inclusione di laboratorio:

Emogramma/CBC

• Emoglobina maggiore o uguale a 11,0 g/dl per i volontari nati femmine, maggiore o uguale a 13,0 g/dl per i volontari nati maschi
• Conta dei globuli bianchi pari a 2.500-12.000 cellule/mm^3
• Conta totale dei linfociti maggiore o uguale a 800 cellule/mm^3
• Differenziale rimanente entro l'intervallo normale istituzionale o con l'approvazione del medico della struttura
• Piastrine pari a 125.000-550.000/mm^3

Chimica

• Pannello chimico: alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e fosfatasi alcalina inferiori a 1,25 volte il limite superiore normale istituzionale; creatinina inferiore o uguale al limite superiore normale istituzionale

Virologia

• Esame del sangue HIV-1 e -2 negativo: i volontari statunitensi devono avere un test immunoenzimatico (EIA) approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) negativo. Non statunitense i siti possono utilizzare test disponibili localmente che sono stati approvati da HVTN Laboratory Operations.
• Antigene di superficie dell'epatite B negativo (HBsAg)
• Anticorpi anti-virus dell'epatite C negativi (anti-HCV) o reazione a catena della polimerasi (PCR) dell'HCV negativa se l'anti-HCV è positivo

Urina

• Urina normale:

  • Glicemia urinaria negativa e
  • Proteine ​​urinarie negative o in tracce e
  • Emoglobina urinaria negativa o in tracce (se è presente traccia di emoglobina sull'asta reattiva, un'analisi delle urine al microscopio con livelli di globuli rossi entro il range normale istituzionale)

Stato riproduttivo:

• Volontari nati di sesso femminile: test di gravidanza negativo sulla beta gonadotropina corionica umana (β-HCG) nel siero o nelle urine eseguito prima della biopsia iniziale per i gruppi 1-3 e prima dell'infusione iniziale per i gruppi 4-5 il giorno dell'arruolamento. Le persone che NON hanno un potenziale riproduttivo perché sottoposte a ovariectomia bilaterale (verificata dalla cartella clinica), non sono tenute a sottoporsi a test di gravidanza.

Stato riproduttivo:

Stati Uniti:

Una volontaria nata donna deve:

• Accettare di utilizzare costantemente una contraccezione efficace (vedere il protocollo per ulteriori informazioni) per l'attività sessuale che potrebbe portare alla gravidanza da almeno 21 giorni prima dell'iscrizione fino all'ultima visita clinica del protocollo richiesta. Per contraccezione efficace si intende l’utilizzo dei seguenti metodi:

  • Preservativi (maschili o femminili) con o senza spermicida,
  • Diaframma o cappuccio cervicale con spermicida,
  • Dispositivo intrauterino (IUD),
  • Contraccezione ormonale, o
  • Qualsiasi altro metodo contraccettivo approvato dal HVTN 116 Protocol Safety Review Team (PSRT)
  • Vasectomia riuscita nel partner maschile (considerata riuscita se un volontario riferisce che un partner maschile ha [1] documentazione di azoospermia al microscopio, o [2] una vasectomia più di 2 anni fa senza gravidanza risultante nonostante l'attività sessuale postvasectomia);
• O non avere un potenziale riproduttivo, come aver subito un'ovariectomia bilaterale o una legatura delle tube;
• Oppure essere sessualmente astinenti.

Sud Africa:

Una volontaria nata donna deve:

• Accettare di utilizzare costantemente una contraccezione efficace (vedere il protocollo per ulteriori informazioni) per l'attività sessuale che potrebbe portare alla gravidanza da almeno 21 giorni prima dell'iscrizione fino all'ultima visita clinica del protocollo richiesta. La contraccezione efficace per i partecipanti in Sud Africa è definita come l’utilizzo di 2 metodi di controllo delle nascite.

UN metodo contraccettivo di barriera:

• Preservativi (maschili o femminili)
• Diaframma o cappuccio cervicale

PIÙ UNO dei seguenti metodi:

• Dispositivo intrauterino (IUD),
• Contraccezione ormonale, o
• Vasectomia riuscita nel partner maschile (considerata riuscita se un volontario riferisce che un partner maschile ha [1] documentazione di azoospermia al microscopio, o [2] una vasectomia più di 2 anni fa senza gravidanza risultante nonostante l'attività sessuale postvasectomia), o
• Qualsiasi altro metodo contraccettivo approvato dall'HVTN 116 PSRT

O non avere un potenziale riproduttivo, come aver subito un'ovariectomia bilaterale o una legatura delle tube;

Oppure essere sessualmente astinenti.

• Le volontarie nate femmine devono inoltre accettare di non cercare una gravidanza attraverso metodi alternativi, come l'inseminazione artificiale o la fecondazione in vitro, fino a dopo l'ultima visita clinica prevista dal protocollo.

Raccolta di campioni di mucosa

• Volontari di età pari o superiore a 21 anni nati di sesso femminile: è richiesto il Pap test (verificato dalla cartella clinica) entro:

  • i 3 anni prima dell'arruolamento con l'ultimo risultato riportato come normale o ASCUS (cellule squamose atipiche di significato indeterminato), OPPURE
  • i 5 anni prima dell'arruolamento, con l'ultimo risultato riportato come normale, o ASCUS senza evidenza di HPV ad alto rischio.
  • Se non è stato eseguito alcun Pap test negli ultimi 3 anni (o negli ultimi 5 anni, se è stato eseguito il test HPV ad alto rischio), il volontario deve essere disposto a sottoporsi a un Pap test con il risultato riportato (verificato dalla cartella clinica) come normale o ASCUS prima della raccolta del campione.
• Disposto a raccogliere secrezioni della mucosa e biopsie tissutali
• Disponibilità ad astenersi da rapporti sessuali per il periodo richiesto dopo ogni prelievo di biopsia

Criteri di esclusione:

Generale

• Prodotti sanguigni ricevuti entro 120 giorni prima della prima infusione, a meno che l'idoneità per l'arruolamento anticipato non sia determinata dal PSRT HVTN 116
• Agenti di ricerca sperimentale ricevuti entro 30 giorni prima della prima infusione
• Intenzione di partecipare a un altro studio su un agente di ricerca sperimentale o qualsiasi altro studio che richieda test sugli anticorpi HIV non HVTN durante la durata prevista dello studio HVTN 116
• Incinta o allattamento
• Personale militare statunitense in servizio attivo con il potenziale di essere schierato durante lo studio

Vaccini e altre iniezioni

• Vaccino(i) contro l’HIV ricevuto in una precedente sperimentazione sul vaccino contro l’HIV. Per i volontari che hanno ricevuto il controllo/placebo in una sperimentazione sul vaccino contro l'HIV, il PSRT HVTN 116 determinerà l'idoneità caso per caso.
• Vaccino sperimentale non HIV ricevuto negli ultimi 6 mesi in una precedente sperimentazione vaccinale. Possono essere previste eccezioni per alcuni vaccini e sperimentazioni sui vaccini. Per i volontari che hanno ricevuto uno o più vaccini sperimentali meno di 6 mesi fa, l'idoneità all'arruolamento sarà determinata caso per caso dall'HVTN 116 PSRT.
• Vaccini vivi attenuati diversi dal vaccino antinfluenzale ricevuti entro 10 giorni prima della prima infusione o programmati entro 10 giorni dopo la prima infusione (ad es. morbillo, parotite e rosolia [MMR]; vaccino antipolio orale [OPV]; varicella; febbre gialla)
• Ricezione precedente di mAbs umanizzati o umani, siano essi autorizzati o sperimentali

Sistema immunitario

• Farmaci immunosoppressori ricevuti entro 30 giorni prima della prima infusione. (Non esclusivo: [1] corticosteroidi spray nasale; [2] corticosteroidi inalatori; o [3] corticosteroidi topici per dermatite lieve e non complicata)
• Reazioni avverse gravi ai componenti della formulazione VRC01 e VRC01LS come citrato di sodio, cloruro di sodio e L-arginina cloridrato, inclusa storia di anafilassi e sintomi correlati come orticaria, difficoltà respiratoria, angioedema e/o dolore addominale
• Malattia autoimmune (non esclusiva: psoriasi lieve e ben controllata)
• Immunodeficienza

Condizioni mediche clinicamente significative

• Infezione da sifilide non trattata o trattata in modo incompleto

• Condizione medica clinicamente significativa, risultati dell'esame obiettivo, risultati di laboratorio anomali clinicamente significativi o anamnesi medica passata con implicazioni clinicamente significative per la salute attuale. Una condizione o un processo clinicamente significativo include ma non è limitato a:

  • Un processo che influenzerebbe la risposta immunitaria,
  • Un processo che richiederebbe farmaci che influenzano la risposta immunitaria,
  • Qualsiasi controindicazione a infusioni o prelievi di sangue ripetuti, inclusa la percepita incapacità di stabilire un accesso venoso
  • Una condizione che richiede l'uso regolare di farmaci anticoagulanti (esclusi l'aspirina o i FANS),
  • Una condizione che richiede un intervento medico attivo o un monitoraggio per evitare gravi pericoli per la salute o il benessere del volontario durante il periodo di studio,
  • Una condizione o un processo per il quale segni o sintomi potrebbero essere confusi con reazioni al prodotto in studio, o
  • Qualsiasi condizione specificatamente elencata tra i criteri di esclusione di seguito.
• Qualsiasi condizione medica, psichiatrica, professionale o di altro tipo che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe interferire o fungere da controindicazione all'aderenza al protocollo, alla valutazione della sicurezza o alla reattogenicità o alla capacità di un volontario di fornire il consenso informato
• Condizione psichiatrica che impedisce il rispetto del protocollo. Sono specificatamente escluse le persone con psicosi negli ultimi 3 anni, rischio di suicidio in corso o storia di tentativi o gesti di suicidio negli ultimi 3 anni.
• Attuale profilassi o terapia antitubercolare (TBC).

• Asma diversa dall’asma lieve e ben controllata. (Sintomi della gravità dell’asma come definiti nel più recente rapporto del gruppo di esperti del Programma nazionale di educazione e prevenzione dell’asma (NAEPP).

  • Escludere un volontario che:
  • Utilizza quotidianamente un inalatore di salvataggio a breve durata d'azione (tipicamente un beta 2 agonista) oppure
  • Utilizza corticosteroidi inalatori a dosi moderate/alte o
  • Nell'ultimo anno ha uno dei seguenti:
  • Maggiore di 1 esacerbazione dei sintomi trattati con corticosteroidi orali/parenterali;
  • Necessità di cure d'emergenza, cure urgenti, ricovero ospedaliero o intubazione per asma.
• Diabete mellito di tipo 1 o di tipo 2, compresi i casi controllati con la sola dieta. (Non escluso: storia di diabete gestazionale isolato.)
• Tiroidectomia o malattia della tiroide se non ben controllata (T3/T4/TSH normale) con farmaci

• Ipertensione:

  • Se è stata riscontrata una pressione sanguigna elevata o ipertensione in una persona durante lo screening o in precedenza, escludere per pressione sanguigna non ben controllata. Per pressione arteriosa ben controllata si intende una pressione sistolica costantemente inferiore o uguale a 140 mm Hg e una diastolica inferiore o uguale a 90 mm Hg, con o senza farmaci, con solo brevi casi isolati di valori più elevati, che devono essere inferiori o uguali a sistolica pari a 150 mm Hg e diastolica inferiore o uguale a 100 mm Hg. Per questi volontari, la pressione arteriosa deve essere inferiore o uguale a 140 mm Hg sistolica e inferiore o uguale a 90 mm Hg diastolica al momento dell'arruolamento.
  • Se una persona NON ha riscontrato elevata pressione sanguigna o ipertensione durante lo screening o in precedenza, escludere pressione sanguigna sistolica maggiore o uguale a 150 mm Hg al momento dell'arruolamento o pressione sanguigna diastolica maggiore o uguale a 100 mm Hg al momento dell'arruolamento.
• Disturbo emorragico diagnosticato da un medico (ad esempio, deficit di fattore, coagulopatia o disturbo piastrinico che richiede precauzioni speciali)
• Tumori maligni (non esclusi dalla partecipazione: volontario a cui è stato asportato chirurgicamente un tumore maligno e che, secondo la stima dello sperimentatore, ha una ragionevole garanzia di guarigione duratura o che è improbabile che si verifichi una recidiva di tumore maligno durante il periodo dello studio)
• Disturbo convulsivo: storia di convulsioni negli ultimi tre anni. Escludere anche se il volontario ha utilizzato farmaci per prevenire o trattare le crisi epilettiche in qualsiasi momento negli ultimi 3 anni.
• Asplenia: qualsiasi condizione che comporta l'assenza di una milza funzionale
• Storia di angioedema ereditario, angioedema acquisito o angioedema idiopatico
• Per i soggetti sottoposti a biopsie rettali, una condizione rettale, come un'infezione attiva o un'infiammazione dell'area colorettale (ad esempio, un focolaio di HSV-2 o emorroidi infiammate o colite/diarrea), emorroidi interne o qualsiasi altra condizione rilevata durante l'esame rettale di screening tramite anoscopio o in anamnesi che a giudizio del clinico rappresenta una controindicazione al prelievo di mucosa
• Per coloro che si sottopongono a biopsie vaginali e cervicali, qualsiasi condizione riscontrata durante l'esame pelvico tramite speculum o nell'anamnesi che a giudizio del medico rappresenta una controindicazione al prelievo della mucosa
• Una condizione attiva del tratto genitale, come un'infezione attiva o un'infiammazione del tratto genitale (ad esempio, piaghe o ulcere genitali, perdite vaginali anomale o del pene, verruche genitali che sono sintomatiche o che richiedono un trattamento) o qualsiasi altra condizione che, a giudizio del medico medico rappresenta una controindicazione al prelievo della mucosa
• Isterectomia
• Menopausa