Evaluación de la seguridad, farmacocinética y actividad antiviral de VRC01 y VRC01LS en el suero y la mucosa de adultos sanos no infectados por el VIH

Criterios de inclusión:

Criterios generales y demográficos:

• Edad de 18 a 50 años.
• Peso menor o igual a 115 kg
• Acceso a un sitio de investigación clínica (CRS) de la Red de ensayos de vacunas contra el VIH (HVTN) participante y voluntad de ser seguido durante la duración planificada del estudio.
• Capacidad y voluntad de dar consentimiento informado.
• Evaluación de comprensión: el voluntario demuestra comprensión de este estudio; completa un cuestionario antes de la inscripción con una demostración verbal de comprensión de todos los elementos del cuestionario respondidos incorrectamente
• Se compromete a no inscribirse en otro estudio de un agente de investigación en investigación hasta completar la última visita del estudio.
• Buen estado de salud general como lo demuestran los antecedentes médicos, el examen físico y las pruebas de laboratorio de detección.

Criterios relacionados con el VIH:

• Disposición a recibir los resultados de la prueba del VIH.
• Voluntad de discutir los riesgos de infección por VIH y estar dispuesto a recibir asesoramiento sobre reducción del riesgo de VIH.
• Evaluado por el personal de la clínica como de "bajo riesgo" de infección por VIH [las pautas de bajo riesgo se encuentran en la página de inicio del protocolo en el sitio de miembros de HVTN (https://members.hvtn.org/protocols/hvtn116)] y comprometido a mantener un comportamiento consistente con un bajo riesgo de exposición al VIH hasta la última visita clínica del protocolo requerido

Valores de inclusión de laboratorio:

Hemograma/CSC

• Hemoglobina mayor o igual a 11,0 g/dL para voluntarios que nacieron mujeres, mayor o igual a 13,0 g/dL para voluntarios que nacieron hombres
• Recuento de glóbulos blancos igual a 2500 a 12 000 células/mm^3
• Recuento total de linfocitos mayor o igual a 800 células/mm^3
• Diferencial restante ya sea dentro del rango normal institucional o con la aprobación del médico del sitio
• Plaquetas iguales a 125.000 a 550.000/mm^3

Química

• Panel de química: alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina menos de 1,25 veces el límite superior normal institucional; creatinina menor o igual al límite superior normal institucional

Virología

• Análisis de sangre VIH-1 y -2 negativo: los voluntarios estadounidenses deben tener un inmunoensayo enzimático (EIA) aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) negativo. Fuera de EE. UU. Los sitios pueden utilizar ensayos disponibles localmente que hayan sido aprobados por Operaciones de laboratorio de HVTN.
• Antígeno de superficie de la hepatitis B negativo (HBsAg)
• Anticuerpos anti-virus de la hepatitis C (anti-VHC) negativos, o reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del VHC negativa si el anti-VHC es positivo

Orina

• Orina normal:

  • Glucosa en orina negativa y
  • Proteínas en orina negativas o trazas, y
  • Hemoglobina en orina negativa o trazas (si hay trazas de hemoglobina presentes en la tira reactiva, un análisis de orina microscópico con niveles de glóbulos rojos dentro del rango normal institucional)

Estado reproductivo:

• Voluntarios que nacieron mujeres: prueba de embarazo de beta gonadotropina coriónica humana (β-HCG) en suero u orina negativa realizada antes de la biopsia inicial para los grupos 1-3 y antes de la infusión inicial para los grupos 4-5 el día de la inscripción. Las personas que NO están en capacidad reproductiva por haberse sometido a ooforectomía bilateral (verificada mediante registros médicos), no están obligadas a someterse a pruebas de embarazo.

Estado reproductivo:

Estados Unidos:

Un voluntario que nació mujer debe:

• Acepte utilizar sistemáticamente anticonceptivos eficaces (consulte el protocolo para obtener más información) para la actividad sexual que podría provocar un embarazo desde al menos 21 días antes de la inscripción hasta la última visita clínica requerida por el protocolo. La anticoncepción eficaz se define como el uso de los siguientes métodos:

  • Condones (masculinos o femeninos) con o sin espermicida,
  • Diafragma o capuchón cervical con espermicida,
  • dispositivo intrauterino (DIU),
  • Anticoncepción hormonal, o
  • Cualquier otro método anticonceptivo aprobado por el Equipo de Revisión de Seguridad del Protocolo HVTN 116 (PSRT)
  • Vasectomía exitosa en la pareja masculina (se considera exitosa si un voluntario informa que una pareja masculina tiene [1] documentación de azoospermia mediante microscopía, o [2] una vasectomía hace más de 2 años sin embarazo resultante a pesar de la actividad sexual posterior a la vasectomía);
• O no tener potencial reproductivo, como haber tenido una ooforectomía bilateral o ligadura de trompas;
• O ser sexualmente abstinente.

Sudáfrica:

Un voluntario que nació mujer debe:

• Acepte utilizar sistemáticamente anticonceptivos eficaces (consulte el protocolo para obtener más información) para la actividad sexual que podría provocar un embarazo desde al menos 21 días antes de la inscripción hasta la última visita clínica requerida por el protocolo. La anticoncepción eficaz para los participantes en Sudáfrica se define como el uso de 2 métodos anticonceptivos.

UN método anticonceptivo de barrera:

• Condones (masculinos o femeninos)
• Diafragma o capuchón cervical

MÁS UNO de los siguientes métodos:

• dispositivo intrauterino (DIU),
• Anticoncepción hormonal, o
• Vasectomía exitosa en la pareja masculina (se considera exitosa si un voluntario informa que una pareja masculina tiene [1] documentación de azoospermia mediante microscopía, o [2] una vasectomía hace más de 2 años sin embarazo resultante a pesar de la actividad sexual posterior a la vasectomía), o
• Cualquier otro método anticonceptivo aprobado por el HVTN 116 PSRT

O no tener potencial reproductivo, como haber tenido una ooforectomía bilateral o ligadura de trompas;

O ser sexualmente abstinente.

• Las voluntarias que nacieron mujeres también deben aceptar no buscar el embarazo mediante métodos alternativos, como la inseminación artificial o la fertilización in vitro, hasta después de la última visita clínica del protocolo requerido.

Recolección de muestras de mucosa

• Voluntarios de 21 años o más que nacieron mujeres: Se requiere una prueba de Papanicolaou (verificada mediante registros médicos) dentro de:

  • los 3 años anteriores a la inscripción con el último resultado informado como normal o ASCUS (células escamosas atípicas de significado indeterminado), O
  • los 5 años anteriores a la inscripción, con el último resultado informado como normal, o ASCUS sin evidencia de VPH de alto riesgo.
  • Si no se realizó una prueba de Papanicolaou en los últimos 3 años (o dentro de los últimos 5 años, si se realizó una prueba de VPH de alto riesgo), el voluntario debe estar dispuesto a someterse a una prueba de Papanicolaou con el resultado informado (verificado mediante registros médicos) como normal. o ASCUS antes de la recolección de la muestra.
• Dispuesto a que se recojan secreciones mucosas y biopsias de tejido.
• Estar dispuesto a abstenerse de tener relaciones sexuales durante el período requerido después de cada toma de biopsia.

Criterio de exclusión:

General

• Productos sanguíneos recibidos dentro de los 120 días anteriores a la primera infusión, a menos que el HVTN 116 PSRT determine la elegibilidad para una inscripción anterior.
• Agentes de investigación en investigación recibidos dentro de los 30 días anteriores a la primera infusión.
• Intención de participar en otro estudio de un agente de investigación o cualquier otro estudio que requiera pruebas de anticuerpos contra el VIH que no sean de HVTN durante la duración planificada del estudio HVTN 116.
• Embarazada o amamantando
• Personal militar estadounidense en servicio activo con potencial de ser desplegado durante el estudio.

Vacunas y otras inyecciones

• Vacunas contra el VIH recibidas en un ensayo previo de vacuna contra el VIH. Para los voluntarios que recibieron control/placebo en un ensayo de vacuna contra el VIH, el PSRT HVTN 116 determinará la elegibilidad caso por caso.
• Vacunas experimentales no contra el VIH recibidas en los últimos 6 meses en un ensayo de vacuna anterior. Se pueden hacer excepciones para algunas vacunas y ensayos de vacunas. Para los voluntarios que hayan recibido una vacuna experimental hace menos de 6 meses, el HVTN 116 PSRT determinará la elegibilidad para la inscripción caso por caso.
• Vacunas vivas atenuadas distintas de la vacuna contra la influenza recibidas dentro de los 10 días anteriores a la primera infusión o programadas dentro de los 10 días posteriores a la primera infusión (p. ej., sarampión, paperas y rubéola [MMR]; vacuna oral contra la polio [OPV]; varicela; fiebre amarilla)
• Recepción previa de mAb humanizados o humanos, ya sean autorizados o en investigación

Sistema inmunitario

• Medicamentos inmunosupresores recibidos dentro de los 30 días anteriores a la primera infusión. (No excluyente: [1] aerosol nasal con corticosteroides; [2] corticosteroides inhalados; o [3] corticosteroides tópicos para dermatitis leve y no complicada)
• Reacciones adversas graves a los componentes de la formulación VRC01 y VRC01LS, como citrato de sodio, cloruro de sodio y clorhidrato de L-arginina, incluidos antecedentes de anafilaxia y síntomas relacionados, como urticaria, dificultad respiratoria, angioedema y/o dolor abdominal.
• Enfermedad autoinmune (no excluyente: psoriasis leve y bien controlada)
• Inmunodeficiencia

Condiciones médicas clínicamente significativas

• Infección por sífilis no tratada o tratada de forma incompleta

• Condición médica clínicamente significativa, hallazgos del examen físico, resultados de laboratorio anormales clínicamente significativos o antecedentes médicos con implicaciones clínicamente significativas para la salud actual. Una condición o proceso clínicamente significativo incluye, entre otros:

  • Un proceso que afectaría la respuesta inmune,
  • Un proceso que requeriría medicación que afecta la respuesta inmune,
  • Cualquier contraindicación para infusiones o extracciones de sangre repetidas, incluida la incapacidad percibida para establecer un acceso venoso.
  • Una condición que requiere el uso regular de cualquier medicamento anticoagulante (sin incluir aspirina ni AINE).
  • Una condición que requiere intervención médica activa o monitoreo para evitar un peligro grave para la salud o el bienestar del voluntario durante el período del estudio.
  • Una condición o proceso cuyos signos o síntomas podrían confundirse con reacciones al producto del estudio, o
  • Cualquier condición específicamente enumerada entre los criterios de exclusión a continuación.
• Cualquier condición médica, psiquiátrica, ocupacional o de otro tipo que, a juicio del investigador, interferiría o serviría como contraindicación para el cumplimiento del protocolo, la evaluación de la seguridad o la reactogenicidad, o la capacidad de un voluntario para dar su consentimiento informado.
• Condición psiquiátrica que imposibilita el cumplimiento del protocolo. Se excluyen específicamente las personas con psicosis en los últimos 3 años, riesgo continuo de suicidio o antecedentes de intento o gesto de suicidio en los últimos 3 años.
• Profilaxis o tratamiento actual contra la tuberculosis (TB)

• Asma distinta del asma leve y bien controlada. (Síntomas de la gravedad del asma según se define en el informe más reciente del Panel de expertos del Programa Nacional de Educación y Prevención del Asma (NAEPP).

  • Excluir a un voluntario que:
  • Utiliza un inhalador de rescate de acción corta (normalmente un agonista beta 2) diariamente, o
  • Utiliza corticosteroides inhalados en dosis moderadas/altas, o
  • En el último año ha tenido cualquiera de los siguientes:
  • Más de 1 exacerbación de los síntomas tratados con corticosteroides orales/parenterales;
  • Atención de emergencia necesaria, atención de urgencia, hospitalización o intubación por asma.
• Diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2, incluidos los casos controlados sólo con dieta. (No excluido: antecedentes de diabetes gestacional aislada).
• Tiroidectomía o enfermedad de la tiroides a menos que esté bien controlada (T3/T4/TSH normal) con medicamentos

• Hipertensión:

  • Si se descubre que una persona tiene presión arterial elevada o hipertensión durante el examen o anteriormente, excluya la presión arterial que no está bien controlada. La presión arterial bien controlada se define como consistentemente menor o igual a 140 mm Hg sistólica y menor o igual a 90 mm Hg diastólica, con o sin medicación, con sólo casos aislados y breves de lecturas más altas, que deben ser menores o igual a 150 mm Hg sistólica y menor o igual a 100 mm Hg diastólica. Para estos voluntarios, la presión arterial debe ser menor o igual a 140 mm Hg sistólica y menor o igual a 90 mm Hg diastólica en el momento de la inscripción.
  • Si NO se ha encontrado que una persona tenga presión arterial elevada o hipertensión durante la evaluación o anteriormente, excluya la presión arterial sistólica mayor o igual a 150 mm Hg en el momento de la inscripción o la presión arterial diastólica mayor o igual a 100 mm Hg en el momento de la inscripción.
• Trastorno hemorrágico diagnosticado por un médico (p. ej., deficiencia de factor, coagulopatía o trastorno plaquetario que requiere precauciones especiales)
• Malignidad (no excluido de la participación: voluntario a quien se le ha extirpado quirúrgicamente una malignidad y que, según la estimación del investigador, tiene una seguridad razonable de curación sostenida, o que es poco probable que experimente una recurrencia de la malignidad durante el período del estudio)
• Trastorno convulsivo: Historial de convulsiones en los últimos tres años. También excluya si el voluntario ha usado medicamentos para prevenir o tratar convulsiones en algún momento dentro de los últimos 3 años.
• Asplenia: cualquier condición que resulte en la ausencia de un bazo funcional.
• Historia de angioedema hereditario, angioedema adquirido o angioedema idiopático
• Para quienes se someten a biopsias rectales, una afección rectal, como una infección activa o inflamación del área colorrectal (p. ej., un brote de HSV-2 o hemorroides inflamadas o colitis/diarrea), hemorroides internas o cualquier otra afección observada durante el examen rectal de detección. vía anoscopio o en la historia clínica que en opinión del médico represente una contraindicación para el muestreo de mucosa
• Para quienes se someten a biopsias vaginales y cervicales, cualquier condición observada durante el examen pélvico mediante espéculo o en el historial médico que, en opinión del médico, represente una contraindicación para el muestreo de mucosa.
• Una afección activa del tracto genital, como una infección activa o inflamación del tracto genital (p. ej., llagas o úlceras genitales, flujo vaginal anormal o del pene, verrugas genitales que son sintomáticas o que requieren tratamiento) o cualquier otra afección que, en opinión del El médico representa una contraindicación para el muestreo de mucosa.
• Histerectomía
• Menopausia