Ocena bezpieczeństwa, farmakokinetyki i aktywności przeciwwirusowej VRC01 i VRC01LS w surowicy i błonie śluzowej zdrowych dorosłych niezakażonych wirusem HIV

Kryteria przyjęcia:

Kryteria ogólne i demograficzne:

• Wiek od 18 do 50 lat
• Waga mniejsza lub równa 115 kg
• Dostęp do uczestniczącego ośrodka badań klinicznych (CRS) sieci badań szczepionek przeciwko wirusowi HIV (HVTN) i gotowość do obserwacji przez planowany czas trwania badania
• Zdolność i chęć wyrażenia świadomej zgody
• Ocena zrozumienia: wolontariusz wykazuje zrozumienie tego badania; wypełnia kwestionariusz przed zapisem, demonstrując werbalnie zrozumienie wszystkich pozycji kwestionariusza, na które udzielono błędnych odpowiedzi
• Wyraża zgodę na nieprzyjmowanie udziału w kolejnym badaniu agenta badawczego do czasu zakończenia ostatniej wizyty studyjnej
• Dobry ogólny stan zdrowia, potwierdzony wywiadem, badaniem fizykalnym i przesiewowymi badaniami laboratoryjnymi

Kryteria związane z HIV:

• Chęć otrzymania wyników testu na HIV
• Chęć do dyskusji na temat ryzyka zakażenia wirusem HIV i możliwość skorzystania z poradnictwa w zakresie zmniejszania ryzyka zakażenia wirusem HIV
• Ocena personelu kliniki jako grupa o „niskim ryzyku” zakażenia wirusem HIV [wytyczne dotyczące niskiego ryzyka można znaleźć na stronie głównej protokołu w witrynie członków HVTN (https://members.hvtn.org/protocols/hvtn116)] i zobowiązuje się do utrzymywania zachowań zapewniających niskie ryzyko narażenia na HIV podczas ostatniej wymaganej wizyty w klinice objętej protokołem

Wartości włączenia laboratoryjnego:

Hemogram/CBC

• Hemoglobina większa lub równa 11,0 g/dl dla ochotników urodzonych jako kobiety, większa lub równa 13,0 g/dl dla ochotników urodzonych jako mężczyźni
• Liczba białych krwinek równa 2500 do 12 000 komórek/mm^3
• Całkowita liczba limfocytów większa lub równa 800 komórek/mm^3
• Pozostała różnica w granicach normy danej placówki lub za zgodą lekarza prowadzącego
• Płytki krwi równe 125 000 do 550 000/mm^3

Chemia

• Panel chemiczny: aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST) i fosfataza alkaliczna poniżej 1,25-krotności górnej granicy normy obowiązującej w placówce; kreatynina mniejsza lub równa obowiązującej w placówce górnej granicy normy

Wirusologia

• Ujemny wynik badania krwi na obecność wirusa HIV-1 i -2: ochotnicy z USA muszą mieć ujemny wynik testu immunologicznego (EIA) zatwierdzonego przez Agencję ds. Żywności i Leków (FDA). Poza USA ośrodki mogą stosować lokalnie dostępne testy, które zostały zatwierdzone przez HVTN Laboratory Operations.
• Ujemny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg)
• Ujemne przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (anty-HCV) lub ujemna reakcja łańcuchowa polimerazy HCV (PCR), jeśli wynik anty-HCV jest dodatni

Mocz

• Normalny mocz:

  • Ujemny poziom glukozy w moczu i
  • Ujemne lub śladowe białko w moczu oraz
  • Ujemny lub śladowy poziom hemoglobiny w moczu (jeśli na wskaźniku poziomu znajduje się śladowa hemoglobina, badanie mikroskopowe moczu stwierdzające poziom czerwonych krwinek w zakresie normy obowiązującej w placówce)

Status reprodukcyjny:

• Ochotniczki urodzone jako kobiety: ujemny wynik testu ciążowego na obecność beta ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (β-HCG) w surowicy lub moczu, wykonany przed wstępną biopsją w przypadku grup 1–3 i przed początkowym wlewem w przypadku grup 4–5 w dniu włączenia. Osoby, które NIE są zdolne do rozrodu ze względu na przebyte obustronne wycięcie jajników (potwierdzone dokumentacją medyczną), nie mają obowiązku poddawania się testowi ciążowemu.

Status reprodukcyjny:

Stany Zjednoczone:

Wolontariuszka urodzona jako kobieta musi:

• Wyrażam zgodę na ciągłe stosowanie skutecznej antykoncepcji (więcej informacji można znaleźć w protokole) w przypadku aktywności seksualnej, która może prowadzić do ciąży, od co najmniej 21 dni przed włączeniem do ostatniej wymaganej zgodnie z protokołem wizyty w klinice. Skuteczną antykoncepcję definiuje się jako stosowanie następujących metod:

  • Prezerwatywy (męskie lub żeńskie) ze środkiem plemnikobójczym lub bez,
  • Membrana lub kapturek szyjki macicy ze środkiem plemnikobójczym,
  • Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD),
  • Antykoncepcja hormonalna lub
  • Jakakolwiek inna metoda antykoncepcji zatwierdzona przez Zespół ds. przeglądu bezpieczeństwa protokołu HVTN 116 (PSRT)
  • Udana wazektomia u partnera płci męskiej (uznawana za skuteczną, jeśli ochotnik zgłosi, że partner płci męskiej ma [1] udokumentowaną azoospermię pod mikroskopem lub [2] wazektomię przeprowadzoną ponad 2 lata temu bez zajścia w ciążę pomimo aktywności seksualnej po wazektomii);
• Lub nie mieć potencjału rozrodczego, na przykład po obustronnym wycięciu jajników lub podwiązaniu jajowodów;
• Albo zachowaj abstynencję seksualną.

Afryka Południowa:

Wolontariuszka urodzona jako kobieta musi:

• Wyrażam zgodę na ciągłe stosowanie skutecznej antykoncepcji (więcej informacji można znaleźć w protokole) w przypadku aktywności seksualnej, która może prowadzić do ciąży, od co najmniej 21 dni przed włączeniem do ostatniej wymaganej zgodnie z protokołem wizyty w klinice. Skuteczną antykoncepcję dla uczestniczek w Republice Południowej Afryki definiuje się jako stosowanie 2 metod kontroli urodzeń.

JEDNA barierowa metoda antykoncepcji:

• Prezerwatywy (męskie lub żeńskie)
• Membrana lub kapturek szyjny

PLUS JEDNA z poniższych metod:

• Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD),
• Antykoncepcja hormonalna lub
• Udana wazektomia u partnera płci męskiej (uznawana za skuteczną, jeśli ochotnik zgłosi, że partner płci męskiej ma [1] udokumentowaną azoospermię pod mikroskopem lub [2] wazektomię przeprowadzoną ponad 2 lata temu bez zajścia w ciążę pomimo aktywności seksualnej po wazektomii) lub
• Jakakolwiek inna metoda antykoncepcji zatwierdzona przez HVTN 116 PSRT

Lub nie mieć potencjału rozrodczego, na przykład po obustronnym wycięciu jajników lub podwiązaniu jajowodów;

Albo zachowaj abstynencję seksualną.

• Wolontariuszki, które urodziły się płci żeńskiej, muszą również zgodzić się, że nie będą zabiegać o ciążę metodami alternatywnymi, takimi jak sztuczne zapłodnienie lub zapłodnienie in vitro, do czasu ostatniej wymaganej zgodnie z protokołem wizyty w klinice

Pobieranie próbek błony śluzowej

• Wolontariusze w wieku 21 lat i starsi, którzy urodzili się jako kobiety: Wymaz cytologiczny (potwierdzony dokumentacją medyczną) należy wykonać w terminie:

  • 3 lata przed włączeniem, a ostatni wynik określono jako prawidłowy lub ASCUS (atypowe komórki płaskonabłonkowe o nieokreślonym znaczeniu), LUB
  • 5 lat przed włączeniem do badania, a ostatni wynik podano jako prawidłowy, lub ASCUS bez dowodów na HPV wysokiego ryzyka.
  • Jeżeli w ciągu ostatnich 3 lat nie wykonano wymazu cytologicznego (lub w ciągu ostatnich 5 lat, jeśli przeprowadzono badanie na obecność wirusa HPV wysokiego ryzyka), ochotnik musi wyrazić zgodę na poddanie się wymazowi cytologicznemu, którego wynik zostanie zgłoszony (potwierdzony w dokumentacji medycznej) w normalny sposób lub ASCUS przed pobraniem próbki.
• Wyraża chęć pobrania wydzieliny śluzówkowej i biopsji tkanek
• Chęć powstrzymania się od współżycia seksualnego przez wymagany okres po każdym pobraniu biopsji

Kryteria wyłączenia:

Ogólny

• Produkty krwiopochodne otrzymane w ciągu 120 dni przed pierwszą infuzją, chyba że kwalifikacja do wcześniejszej rejestracji zostanie określona przez HVTN 116 PSRT
• Badane środki badawcze otrzymano w ciągu 30 dni przed pierwszą infuzją
• Zamiar wzięcia udziału w innym badaniu z udziałem podmiotu badawczego lub w jakimkolwiek innym badaniu wymagającym badania na obecność przeciwciał HIV innych niż HVTN w planowanym czasie trwania badania HVTN 116
• Ciąża lub karmienie piersią
• Personel wojskowy USA w czynnej służbie, który może zostać rozmieszczony w trakcie badania

Szczepionki i inne zastrzyki

• Szczepionka(-y) przeciw wirusowi HIV otrzymana(-e) w ramach wcześniejszego badania szczepionki przeciwko wirusowi HIV. W przypadku ochotników, którzy otrzymali kontrolę/placebo w badaniu szczepionki przeciwko wirusowi HIV, HVTN 116 PSRT określi kwalifikowalność w każdym przypadku z osobna.
• Eksperymentalna szczepionka(-y) inna niż HIV otrzymana w ciągu ostatnich 6 miesięcy w ramach wcześniejszego badania szczepionki. Można zrobić wyjątek dla niektórych szczepionek i badań szczepionek. W przypadku ochotników, którzy otrzymali eksperymentalną szczepionkę(-y) mniej niż 6 miesięcy temu, kwalifikowalność do włączenia zostanie określona przez HVTN 116 PSRT indywidualnie dla każdego przypadku.
• Żywe, atenuowane szczepionki inne niż szczepionka przeciw grypie, podane w ciągu 10 dni przed pierwszą infuzją lub zaplanowane w ciągu 10 dni po pierwszej infuzji (np. przeciw odrze, śwince i różyczce [MMR]; doustna szczepionka przeciwko polio [OPV]; ospa wietrzna; żółta febra)
• Poprzednie otrzymanie humanizowanych lub ludzkich mAb, niezależnie od tego, czy są one licencjonowane czy badane

Układ odpornościowy

• Leki immunosupresyjne przyjęte w ciągu 30 dni przed pierwszą infuzją. (Niewyłącznie: [1] kortykosteroidy w aerozolu do nosa; [2] kortykosteroidy wziewne; lub [3] kortykosteroidy stosowane miejscowo w leczeniu łagodnego, niepowikłanego zapalenia skóry)
• Poważne działania niepożądane składników preparatu VRC01 i VRC01LS, takich jak cytrynian sodu, chlorek sodu i chlorowodorek L-argininy, w tym anafilaksja w wywiadzie i powiązane objawy, takie jak pokrzywka, trudności w oddychaniu, obrzęk naczynioruchowy i/lub ból brzucha
• Choroba autoimmunologiczna (niewyłącznie: łagodna, dobrze kontrolowana łuszczyca)
• Niedobór odpornościowy

Klinicznie istotne schorzenia

• Nieleczona lub niecałkowicie leczona infekcja kiłą

• Klinicznie istotny stan zdrowia, wyniki badania fizykalnego, istotne klinicznie nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych lub przebyta historia medyczna mająca klinicznie istotne konsekwencje dla obecnego stanu zdrowia. Klinicznie istotny stan lub proces obejmuje między innymi:

  • Proces wpływający na odpowiedź immunologiczną,
  • Proces wymagający leków wpływających na odpowiedź immunologiczną,
  • Wszelkie przeciwwskazania do powtarzanych infuzji lub pobierania krwi, w tym postrzegana niemożność uzyskania dostępu żylnego
  • Stan wymagający regularnego stosowania jakichkolwiek leków przeciwzakrzepowych (z wyłączeniem aspiryny i NLPZ),
  • Stan wymagający aktywnej interwencji medycznej lub monitorowania w celu uniknięcia poważnego zagrożenia dla zdrowia lub samopoczucia wolontariusza w okresie badania,
  • Stan lub proces, którego oznaki lub objawy można pomylić z reakcją na badany produkt lub
  • Każdy stan wyraźnie wymieniony wśród kryteriów wykluczenia poniżej.
• Każdy stan medyczny, psychiatryczny, zawodowy lub inny, który w ocenie badacza mógłby zakłócać lub stanowić przeciwwskazanie do przestrzegania protokołu, oceny bezpieczeństwa lub reaktogenności lub zdolności ochotnika do wyrażenia świadomej zgody
• Stan psychiczny uniemożliwiający przestrzeganie protokołu. W szczególności wykluczone są osoby cierpiące na psychozy w ciągu ostatnich 3 lat, utrzymujące się ryzyko samobójstwa lub próby samobójcze lub gesty samobójcze w przeszłości w ciągu ostatnich 3 lat.
• Aktualna profilaktyka lub terapia przeciwgruźlicza (TB).

• Astma inna niż łagodna, dobrze kontrolowana astma. (Objawy ciężkości astmy określone w najnowszym raporcie Panelu Ekspertów Narodowego Programu Edukacji i Zapobiegania Astmie (NAEPP).

  • Wyklucz wolontariusza, który:
  • codziennie stosuje krótko działający inhalator doraźny (zwykle agonista beta 2), lub
  • Stosuje umiarkowane/duże dawki wziewnych kortykosteroidów, lub
  • W ciągu ostatniego roku wystąpił którykolwiek z poniższych przypadków:
  • Większe niż 1 zaostrzenie objawów leczonych kortykosteroidami doustnymi/pozajelitowymi;
  • Potrzebna pomoc w nagłych przypadkach, pilna opieka, hospitalizacja lub intubacja z powodu astmy.
• Cukrzyca typu 1 lub typu 2, w tym przypadki kontrolowane wyłącznie dietą. (Nie wykluczone: izolowana cukrzyca ciążowa w wywiadzie.)
• Tyreoidektomia lub choroba tarczycy, jeśli nie są dobrze kontrolowane (prawidłowe T3/T4/TSH) za pomocą leków

• Nadciśnienie:

  • Jeżeli podczas badania przesiewowego lub wcześniej stwierdzono u danej osoby podwyższone ciśnienie krwi lub nadciśnienie, należy wykluczyć je ze względu na źle kontrolowane ciśnienie krwi. Dobrze kontrolowane ciśnienie krwi definiuje się jako stale mniejsze lub równe 140 mm Hg skurczowe i mniejsze lub równe 90 mm Hg rozkurczowe, z lekami lub bez, z jedynie pojedynczymi, krótkimi przypadkami wyższych odczytów, które muszą być mniejsze lub mniejsze równe 150 mm Hg skurczowe i mniejsze lub równe 100 mm Hg rozkurczowe. W przypadku tych ochotników ciśnienie krwi w momencie włączenia do badania musi być niższe lub równe 140 mm Hg skurczowe i mniejsze lub równe 90 mm Hg rozkurczowe.
  • Jeżeli podczas badania przesiewowego lub wcześniej u danej osoby NIE stwierdzono podwyższonego ciśnienia krwi lub nadciśnienia, należy wykluczyć skurczowe ciśnienie krwi większe lub równe 150 mm Hg w chwili włączenia lub rozkurczowe ciśnienie krwi większe lub równe 100 mm Hg w chwili włączenia.
• Zaburzenia krwawienia zdiagnozowane przez lekarza (np. niedobór czynnika, koagulopatia lub zaburzenia płytek krwi wymagające specjalnych środków ostrożności)
• Nowotwór złośliwy (nie wykluczony z udziału: ochotnik, któremu wycięto chirurgicznie nowotwór złośliwy i który w ocenie badacza ma wystarczającą pewność trwałego wyleczenia lub u którego jest mało prawdopodobne, aby w okresie badania wystąpił nawrót nowotworu)
• Zaburzenie napadowe: historia napadów w ciągu ostatnich trzech lat. Należy również wykluczyć, czy ochotnik stosował leki w celu zapobiegania lub leczenia napadów padaczkowych w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 3 lat.
• Asplenia: każdy stan powodujący brak funkcjonalnej śledziony
• Historia dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego, nabytego obrzęku naczynioruchowego lub idiopatycznego obrzęku naczynioruchowego
• W przypadku osób poddawanych biopsjom odbytnicy, schorzenie odbytnicy, takie jak aktywna infekcja lub zapalenie okolicy jelita grubego (np. epidemia HSV-2 lub zapalenie hemoroidów lub zapalenie okrężnicy/biegunka), hemoroidy wewnętrzne lub jakikolwiek inny stan odnotowany podczas przesiewowego badania przezodbytniczego anoskopowo lub w wywiadzie, co w opinii klinicysty stanowi przeciwwskazanie do pobrania próbki błony śluzowej
• W przypadku osób poddawanych biopsjom pochwy i szyjki macicy, każdy stan stwierdzony podczas badania miednicy przez wziernik lub w wywiadzie, który w opinii lekarza stanowi przeciwwskazanie do pobrania próbki błony śluzowej
• Aktywna choroba dróg rodnych, taka jak czynna infekcja lub zapalenie dróg rodnych (np. owrzodzenia lub owrzodzenia narządów płciowych, wydzielina z prącia lub nieprawidłowa wydzielina z pochwy, brodawki narządów płciowych objawowe lub wymagające leczenia) lub jakikolwiek inny stan, który w opinii lekarza klinicysty stanowi przeciwwskazanie do pobrania próbki z błony śluzowej
• Usunięcie macicy
• Klimakterium