Ph II Nintedanib vs. Ifosfamid i mjukvävnadssarkom (ANITA)

Inklusionskriterier/uteslutningskriterier:

• Histologiskt bevisad avancerad, inoperabel och/eller metastaserande maligna STS av mellan- eller höggrad, exklusive:
• Väldifferentierat liposarkom/atypiskt lipom
• Embryonalt rabdomyosarkom
• Kondrosarkom (extraskeletalt myxoid kondrosarkom är berättigat)
• Osteosarkom (extraskeletalt osteosarkom är berättigat)
• Ewing familj av tumörer/primitiv neuroektodermal tumör
• Gastrointestinal stromal tumör
• Dermatofibrosarcoma protuberans
• För STS där det inte finns något etablerat graderingssystem, eller sarkomsubtyper som är mycket indolenta eller har ett oförutsägbart kliniskt beteende, kräver patientinträde ett framtida skriftligt godkännande, från fall till fall av studiekoordinatorn för denna studie och EORTC:s huvudkontor ( HQ).
• Representativa formalinfixerade, paraffininbäddade tumörblock eller ofärgade vävnadsglas, antingen från den primära tumören eller en metastaserande lesion, måste vara tillgängliga för histologisk central granskning. Histologisk central granskning krävs inte före behandlingsstart men det är obligatoriskt att skicka ofärgade tumörglas (block valfritt) vid tidpunkten för studiestart. Lokal histopatologisk diagnos kommer att accepteras för inträde i denna studie.
• Innan studieregistreringen påbörjas måste alla patienter ha bekräftat RECIST 1.1-sjukdomsprogression baserat på lokal utredares bedömning.
• Förekomst av mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1.
• Tumörlesioner belägna i ett tidigare bestrålat område, eller i ett område som utsatts för annan lokoregional terapi, anses icke mätbara såvida det inte har påvisats progression (20 % ökning) i den bedömda lesionen sedan den lokala behandlingen.
• Inga radiografiska bevis på kavitära lesioner (antingen primärtumör eller metastaserande lesioner).
• Inga centralt belägna tumörer med radiografiska tecken på lokal invasion av större blodkärl.
• Ingen historia av metastaser i centrala nervsystemet eller spridning av leptomeningeal tumör.
• Inga aktiva hjärnmetastaser (t.ex. stabil i <4 veckor, ingen adekvat tidigare behandling med strålbehandling, symptomatisk, kräver behandling med antikonvulsiva medel; dexametasonbehandling kommer att tillåtas om den administreras som stabil dos i minst en månad före randomisering).
• En (och inte mindre eller mer än en) rad tidigare systemisk kemoterapi för avancerad, inoperabel och/eller metastaserande malign STS.
• Tidigare neoadjuvant, adjuvant och eller första linjens underhållssystemisk kemoterapi för lokalt avancerad eller metastaserad STS är tillåten och räknas som noll behandlingsrader, förutsatt att sjukdomen inte utvecklades under neoadjuvant och/eller adjuvant behandling eller inom 12 veckor efter avslutad behandling. den perioperativa behandlingen. Om sjukdomen fortskrider under neoadjuvant, adjuvant och eller första linjens underhållssystemisk kemoterapi eller inom 12 veckor efter avslutad, räknas behandlingen som en linje och patienten kan teoretiskt delta i prövningen, förutsatt att alla andra urvalskriterier är uppfyllda.
• Ingen tidigare exponering för ett oxazafosforinmedel, inklusive men inte begränsat till ifosfamid, cyklofosfamid, trofosfamid eller evofosfamid (TH-302).
• Ingen tidigare exponering för orala eller intravenösa angiogeneshämmare, inklusive men inte begränsat till tyrosinkinashämmare såsom pazopanib, sunitinib, sorafenib, axitinib eller liknande eller monoklonala antikroppar riktade mot angiogenes.
• Ingen annan anti-cancerterapi (systemisk terapi, strålbehandling (förutom hjärna och extremiteter), kirurgi, lemperfusion, immunterapi) inom 28 dagar före randomisering.
• Ingen behandling med annat prövningsmedel inom 28 dagar före randomisering.
• Ingen behandling med annat prövningsmedel samtidigt med prövningen.
• Ingen känd överkänslighet mot eller kända specifika kontraindikationer för användning av nintedanib eller ifosfamid.
• Ingen känd överkänslighet mot jordnötter eller sojabönor.
• Ålder 18 år eller äldre.
• WHO prestationsstatus (PS) 0-2.
• Förväntad livslängd på minst 3 månader.
• Adekvata benmärgs-, lever- och njurfunktion och koagulationsparametrar:
• neutrofiler > 1,5 x 109/1;
• hemoglobin ≥ 9 g/dL (eller ≥ 5,6 mmol/L). Blodtransfusioner eller administrering av hematopoetiska tillväxtfaktorer tillåts för att uppnå dessa baslinjevärden;
• trombocyter ≥ 100 x 109/L. Blodplättstransfusioner eller administrering av hematopoetiska tillväxtfaktorer tillåts för att uppnå dessa baslinjevärden;
• Totalt bilirubin ≤ ULN;
• Patienter med Gilberts syndrom och/eller bilirubin < 2xULN och normal ASAT/ALAT är berättigade;
• SGPT/ALT och SGOT/ASAT ≤ 2,5 x ULN för patienter med levermetastaser;
• SGPT/ALT och SGOT/AST ≤ 1,5x ULN för patienter utan levermetastaser;
• Serumkreatinin eller kreatininclearance/eGFR inom normala gränser till baslinjen, bedömd enligt lokal standardmetod;
• Ingen proteinuri CTCAE grad 2 eller högre;
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 2;
• Protrombintid (PT) och partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 50 % av institutionell ULN.
• Inget Child Pugh B eller C nedsatt leverfunktion.
• Normal hjärtfunktion (vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) bedömd med multi-gated acquisition scan eller hjärtultraljud inom normalområdet för institutionen), 12-leds elektrokardiogram (EKG) utan kliniskt relevanta avvikelser. Ingen kronisk hjärtsvikt i klass III eller IV, angina pectoris, hjärtinfarkt inom 1 år före registrering/randomisering, kliniskt signifikant hjärtarytmi eller perikardiell effusion.
• Ingen okontrollerad arteriell hypertoni definierad vid baslinjen som blodtryck ≥ 150/100 mmHg trots adekvat medicinsk behandling.
• Ingen användning av terapeutisk antikoagulering (förutom lågdos heparin och/eller heparinspolning vid behov för underhåll av en innesluten intravenös anordning) eller trombocythämmande behandling (förutom lågdosbehandling med acetylsalicylsyra < 325 mg per dag).
• Ingen känd ärftlig disposition för blödning eller tromboembolism.
• Ingen historia av kliniskt signifikant hemorragisk eller tromboembolisk händelse under de senaste 6 månaderna.
• Frånvaro av aktiva eller okontrollerade infektioner, särskilt om systemiska antibiotika eller antimikrobiell behandling krävs.
• Ingen tidigare encefalopati av någon orsak eller annat signifikant neurologiskt tillstånd.
• Ingen akut eller kronisk, kliniskt relevant inflammation i urinblåsan.
• Frånvaro av allvarliga sjukdomar eller medicinska tillstånd, inklusive en historia av kroniskt alkoholmissbruk, aktiv och kronisk hepatit B eller C, kronisk infektion med HIV eller kliniskt relevant levercirros.
• Frånvaro av aktiva gastrointestinala störningar eller abnormiteter som stör absorptionen av studieläkemedlet.
• Inga större skador och/eller operationer under de senaste 28 dagarna före randomisering med ofullständig sårläkning och/eller planerad operation under studieperioden under behandling.
• Ingen ihållande av kliniskt relevant behandlingsrelaterad toxicitet från tidigare kemoterapi och/eller strålbehandling. Grad 1 eller 2 biverkningar (AEs) är acceptabla.
• Ingen anamnes, under de senaste fem åren, av andra maligniteter än STS (förutom: basal- eller skivepitelcancer i huden, in situ-karcinom i livmoderhalsen, resekerad prostatacancer i stadium pT1-2 med Gleason Score ≤ 6 och postoperativ PSA < 0,5 ng/ml). Patienter med en historia av andra maligniteter som är sjukdomsfria från detta tillstånd i mer än 5 år är berättigade.
• Frånvaro av något psykologiskt, familjärt, sociologiskt eller geografiskt tillstånd som potentiellt hindrar efterlevnaden av studieprotokollet och uppföljningsschemat; dessa tillstånd bör diskuteras med patienten innan registrering/randomisering i prövningen.
• Inget aktivt alkohol- eller drogmissbruk.
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar före randomisering.
• Patienter i fertil ålder/reproduktionsförmåga bör använda adekvata preventivmedel, enligt definitionen av utredaren, under studiens behandlingsperiod och i minst 3 månader (nindetanib) och 6 månader (ifosfamid) efter den senaste studiebehandlingen. En mycket effektiv metod för preventivmedel definieras som de som resulterar i låg misslyckandefrekvens (dvs mindre än 1 % per år) när den används konsekvent och korrekt. Eftersom effekten av nintedanib på metabolismen och effekten av preventivmedel inte har undersökts, bör barriärmetoder användas som en andra form av preventivmedel för att undvika graviditet.
• Kvinnliga försökspersoner som ammar bör avbryta amningen före randomisering och fram till 6 månader efter den sista studiebehandlingen.
• Sexuellt aktiva manliga deltagare måste använda en barriärmetod för preventivmedel (t.ex. kondom) under studiebehandlingsperioden och i minst 3 månader efter den senaste studiebehandlingen.
• Innan patientregistrering/randomisering ska skriftligt informerat samtycke inhämtas enligt internationell konferens om harmonisering/God klinisk praxis (ICH/GCP) och nationella/lokala bestämmelser.
• Patienter kan endast randomiseras i denna studie en gång. Viktig anmärkning: Alla behörighetskriterier måste följas, i händelse av potentiell avvikelse är en diskussion med EORTC:s huvudkontor och studiesamordnare obligatorisk.