Сравнение нинтеданиба Ph II и ифосфамида при саркоме мягких тканей (ANITA)

Критерии включения/критерии исключения:

• Гистологически подтвержденный прогрессирующий, неоперабельный и/или метастатический злокачественный СМШ средней или высокой степени злокачественности, за исключением:
• Высокодифференцированная липосаркома/атипичная липома
• Эмбриональная рабдомиосаркома
• Хондросаркома (подходит внескелетная миксоидная хондросаркома)
• Остеосаркома (подходит внескелетная остеосаркома)
• Семейство опухолей Юинга/примитивная нейроэктодермальная опухоль
• Гастроинтестинальная стромальная опухоль
• Выступающая дерматофибросаркома
• Для STS, где не существует установленной системы классификации, или подтипов саркомы, которые очень индолентны или имеют непредсказуемое клиническое поведение, включение пациента требует письменного одобрения в каждом конкретном случае координатором исследования этого исследования и штаб-квартирой EORTC ( штаб).
• Репрезентативные фиксированные в формалине, залитые парафином опухолевые блоки или неокрашенные предметные стекла тканей первичной опухоли или метастатического поражения должны быть доступны для центрального гистологического обзора. Центральный гистологический обзор не требуется перед началом лечения, но при включении в исследование необходимо отправить неокрашенные препараты опухоли (необязательные блоки). Местный гистопатологический диагноз будет принят для участия в этом испытании.
• Перед включением в исследование у всех пациентов должно быть подтверждено прогрессирование заболевания по RECIST 1.1 на основании оценки местного исследователя.
• Наличие поддающегося измерению заболевания согласно RECIST 1.1.
• Опухолевые поражения, расположенные в ранее облученной области или в области, подвергнутой другой местной терапии, считаются не поддающимися измерению, если не было продемонстрировано прогрессирование (увеличение на 20 %) оцениваемого поражения после местного лечения.
• Нет рентгенологических признаков полостных поражений (либо первичной опухоли, либо метастатических поражений).
• Нет центрально расположенных опухолей с рентгенологическими признаками локальной инвазии крупных кровеносных сосудов.
• Отсутствие в анамнезе метастазирования в центральную нервную систему или распространения лептоменингеальной опухоли.
• Отсутствие активных метастазов в головной мозг (например, стабилен в течение <4 недель, без предшествующего адекватного лечения лучевой терапией, симптоматичен, требует лечения противосудорожными препаратами; терапия дексаметазоном будет разрешена, если она будет вводиться в стабильной дозе в течение как минимум одного месяца до рандомизации).
• Одна (и не менее или более) линия предшествующей системной химиотерапии по поводу распространенного, неоперабельного и/или метастатического злокачественного СТС.
• Предшествующая неоадъювантная, адъювантная и/или поддерживающая системная химиотерапия первой линии для местнораспространенного или метастатического СТС разрешена и не считается нулевой линией лечения, при условии, что заболевание не прогрессировало во время неоадъювантной и/или адъювантной терапии или в течение 12 недель после завершения периоперационное лечение. В случае прогрессирования заболевания во время неоадъювантной, адъювантной и/или поддерживающей системной химиотерапии первой линии или в течение 12 недель после ее завершения лечение засчитывается как одна линия, и пациент теоретически может участвовать в исследовании при соблюдении всех остальных критериев отбора.
• Отсутствие предшествующего воздействия оксазафосфамида, включая, помимо прочего, ифосфамид, циклофосфамид, трофосфамид или эвофосфамид (TH-302).
• Отсутствие предшествующего воздействия пероральных или внутривенных ингибиторов ангиогенеза, включая, помимо прочего, ингибиторы тирозинкиназы, такие как пазопаниб, сунитиниб, сорафениб, акситиниб или аналогичные или моноклональные антитела, направленные на ангиогенез.
• Отсутствие другой противоопухолевой терапии (системная терапия, лучевая терапия (кроме головного мозга и конечностей), хирургическое вмешательство, перфузия конечностей, иммунотерапия) в течение 28 дней до рандомизации.
• Отсутствие лечения другим исследуемым агентом в течение 28 дней до рандомизации.
• Отсутствие лечения другим исследуемым агентом одновременно с испытанием.
• Нет известной гиперчувствительности или известных конкретных противопоказаний для использования нинтеданиба или ифосфамида.
• Нет известных гиперчувствительности к арахису или соевым бобам.
• Возраст 18 лет и старше.
• Статус эффективности ВОЗ (PS) 0-2.
• Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
• Адекватные функции костного мозга, печени и почек и параметры коагуляции:
• нейтрофилы ≥ 1,5 х 109/л;
• гемоглобин ≥ 9 г/дл (или ≥ 5,6 ммоль/л). Допускается переливание крови или введение гемопоэтических факторов роста для достижения этих исходных значений;
• тромбоциты ≥ 100 х 109/л. Допускается переливание тромбоцитов или введение гемопоэтических факторов роста для достижения этих исходных значений;
• Общий билирубин ≤ ВГН;
• Пациенты с синдромом Жильбера и/или билирубином < 2xULN и нормальным AST/ALT подходят;
• SGPT/ALT и SGOT/AST ≤ 2,5 x ULN для пациентов с метастазами в печень;
• SGPT/ALT и SGOT/AST ≤ 1,5x ULN для пациентов без метастазов в печень;
• Креатинин сыворотки или клиренс креатинина/рСКФ в пределах нормы по сравнению с исходным уровнем, оцениваемый по местному стандартному методу;
• Отсутствие протеинурии 2 степени по СТСАЕ и выше;
• Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 2;
• Протромбиновое время (ПВ) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤ 50% от установленной ВГН.
• Отсутствие печеночной недостаточности по Чайлд-Пью B или C.
• Нормальная сердечная функция (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ), оцененная с помощью мультистрочного сканирования или УЗИ сердца в пределах нормы учреждения), электрокардиограмма (ЭКГ) в 12 отведениях без клинически значимых отклонений. Отсутствие застойной сердечной недостаточности III или IV класса, стенокардии, инфаркта миокарда в течение 1 года до регистрации/рандомизации, клинически значимой сердечной аритмии или перикардиального выпота.
• Отсутствие неконтролируемой артериальной гипертензии, определяемой исходно как АД ≥ 150/100 мм рт.ст., несмотря на адекватную медикаментозную терапию.
• Не использовать терапевтические антикоагулянты (за исключением низких доз гепарина и/или промывания гепарином, когда это необходимо для поддержания постоянного внутривенного устройства) или антитромбоцитарную терапию (за исключением терапии низкими дозами ацетилсалициловой кислоты < 325 мг в день).
• Нет известных наследственных предрасположенностей к кровотечениям или тромбоэмболиям.
• Отсутствие в анамнезе клинически значимого геморрагического или тромбоэмболического явления за последние 6 мес.
• Отсутствие активных или неконтролируемых инфекций, особенно если требуется системная антибиотикотерапия или антимикробная терапия.
• Нет предшествующей энцефалопатии любой причины или другого значительного неврологического состояния.
• Нет острых или хронических, клинически значимых воспалений мочевого пузыря.
• Отсутствие серьезных заболеваний или заболеваний, включая хроническое злоупотребление алкоголем, активный и хронический гепатит B или C, хроническую ВИЧ-инфекцию или клинически значимый цирроз печени в анамнезе.
• Отсутствие активных желудочно-кишечных расстройств или аномалий, препятствующих всасыванию исследуемого препарата.
• Никаких серьезных травм и/или хирургических вмешательств в течение последних 28 дней до рандомизации с неполным заживлением ран и/или запланированных хирургических вмешательств в течение периода исследования лечения.
• Отсутствие сохранения клинически значимой токсичности, связанной с терапией, от предшествующей химиотерапии и/или лучевой терапии. Нежелательные явления (НЯ) 1 или 2 степени допустимы.
• Отсутствие в анамнезе в течение последних пяти лет злокачественных новообразований, отличных от СТС (за исключением: базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, карциномы in situ шейки матки, резецированного рака предстательной железы стадии pT1-2 с показателем Глисона ≤ 6 и послеоперационным ПСА < 0,5). нг/мл). Пациенты с другими злокачественными новообразованиями в анамнезе, у которых заболевание отсутствует в течение более 5 лет, имеют право на участие.
• Отсутствие каких-либо психологических, семейных, социологических или географических условий, потенциально препятствующих соблюдению протокола исследования и графика наблюдения; эти состояния следует обсудить с пациентом до регистрации/рандомизации в исследовании.
• Без активного употребления алкоголя и наркотиков.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до рандомизации.
• Пациентки детородного/репродуктивного возраста должны использовать адекватные меры контроля над рождаемостью, как определено исследователем, в течение периода исследуемого лечения и в течение не менее 3 месяцев (ниндетаниб) и 6 месяцев (ифосфамид) после последнего исследуемого лечения. Высокоэффективный метод контроля рождаемости определяется как метод, который приводит к низкой частоте неудач (т.е. менее 1% в год) при последовательном и правильном использовании. Поскольку влияние нинтеданиба на метаболизм и эффективность противозачаточных средств не изучалось, следует применять барьерные методы в качестве второй формы контрацепции во избежание беременности.
• Субъекты женского пола, кормящие грудью, должны прекратить кормление грудью до рандомизации и в течение 6 месяцев после последнего исследуемого лечения.
• Сексуально активные участники мужского пола должны использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив) в течение периода исследуемого лечения и в течение как минимум 3 месяцев после последнего исследуемого лечения.
• Перед регистрацией/рандомизацией пациентов необходимо получить письменное информированное согласие в соответствии с международной конференцией по гармонизации/надлежащей клинической практике (ICH/GCP) и национальными/местными правилами.
• Пациенты могут быть рандомизированы в этом испытании только один раз. Важное примечание: необходимо соблюдать все критерии приемлемости, в случае потенциального отклонения обязательно обсуждение со штаб-квартирой EORTC и координатором исследования.