Ph II Nintedanib vs. Ifosfamida en sarcoma de tejido blando (ANITA)

Criterios de inclusión/Criterios de exclusión:

• STB maligno avanzado, inoperable y/o metastásico comprobado histológicamente de grado intermedio o alto, excluyendo:
• Liposarcoma bien diferenciado/lipoma atípico
• Rabdomiosarcoma embrionario
• Condrosarcoma (el condrosarcoma mixoide extraesquelético es elegible)
• Osteosarcoma (el osteosarcoma extraesquelético es elegible)
• Familia de tumores de Ewing/tumor neuroectodérmico primitivo
• Tumor del estroma gastrointestinal
• Dermatofibrosarcoma protuberans
• Para STS donde no existe un sistema de clasificación establecido, o subtipos de sarcoma que son muy indolentes o tienen un comportamiento clínico impredecible, la entrada del paciente requiere la aprobación prospectiva por escrito, caso por caso por parte del Coordinador del estudio de este ensayo y la sede de la EORTC ( sede).
• Bloques tumorales embebidos en parafina fijados en formalina representativos o portaobjetos de tejido no teñidos, ya sea del tumor primario o de una lesión metastásica, deben estar disponibles para la revisión histológica central. No se requiere una revisión histológica central antes del inicio del tratamiento, pero es obligatorio enviar portaobjetos de tumor sin teñir (bloques opcionales) al momento de ingresar al estudio. Se aceptará el diagnóstico histopatológico local para participar en este ensayo.
• Antes de la inscripción en el estudio, todos los pacientes deben tener una progresión de la enfermedad confirmada según RECIST 1.1 según la evaluación del investigador local.
• Presencia de enfermedad medible según RECIST 1.1.
• Las lesiones tumorales situadas en un área previamente irradiada, o en un área sometida a otra terapia locorregional, se consideran no medibles a menos que se haya demostrado progresión (20 % de aumento) en la lesión evaluada desde el tratamiento local.
• Sin evidencia radiográfica de lesiones cavitarias (ya sea tumor primario o lesiones metastásicas).
• Sin tumores de ubicación central con evidencia radiográfica de invasión local de los principales vasos sanguíneos.
• Sin antecedentes de metástasis en el sistema nervioso central o diseminación tumoral leptomeníngea.
• Sin metástasis cerebrales activas (p. estable durante <4 semanas, sin tratamiento previo adecuado con radioterapia, sintomático, que requiere tratamiento con anticonvulsivantes; se permitirá la terapia con dexametasona si se administra en una dosis estable durante al menos un mes antes de la aleatorización).
• Una (y no menos o más de una) línea de quimioterapia sistémica previa para STB maligno avanzado, inoperable y/o metastásico.
• La quimioterapia sistémica previa de mantenimiento neoadyuvante, adyuvante o de primera línea para STB localmente avanzado o metastásico está permitida y cuenta como cero líneas de tratamiento, siempre que la enfermedad no haya progresado durante la terapia neoadyuvante y/o adyuvante o dentro de las 12 semanas posteriores a la finalización del tratamiento. el tratamiento perioperatorio. En caso de que la enfermedad progresara durante la quimioterapia sistémica de mantenimiento neoadyuvante, adyuvante o de primera línea o dentro de las 12 semanas posteriores a su finalización, el tratamiento se cuenta como una línea y el paciente teóricamente puede participar en el ensayo, siempre que se cumplan todos los demás criterios de selección.
• Sin exposición previa a un agente de oxazafosforina, incluidos, entre otros, ifosfamida, ciclofosfamida, trofosfamida o evofosfamida (TH-302).
• Sin exposición previa a inhibidores de la angiogénesis orales o intravenosos, incluidos, entre otros, inhibidores de la tirosina quinasa como pazopanib, sunitinib, sorafenib, axitinib o anticuerpos monoclonales similares dirigidos a la angiogénesis.
• Ninguna otra terapia contra el cáncer (terapia sistémica, radioterapia (excepto para el cerebro y las extremidades), cirugía, perfusión de extremidades, inmunoterapia) dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización.
• Ningún tratamiento con otro agente en investigación dentro de los 28 días previos a la aleatorización.
• Ningún tratamiento con otro agente en investigación concomitantemente con el ensayo.
• Sin hipersensibilidad conocida o contraindicaciones específicas conocidas para el uso de nintedanib o ifosfamida.
• Sin hipersensibilidad conocida al maní o la soja.
• 18 años de edad o más.
• Estado funcional de la OMS (PS) 0-2.
• Esperanza de vida de al menos 3 meses.
• Adecuada función medular, hepática y renal y parámetros de coagulación:
• neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L;
• hemoglobina ≥ 9 g/dL (o ≥ 5,6 mmol/L). Se permiten transfusiones de sangre o la administración de factores de crecimiento hematopoyéticos para alcanzar estos valores basales;
• plaquetas ≥ 100 x 109/L. Se permiten transfusiones de plaquetas o la administración de factores de crecimiento hematopoyéticos para alcanzar estos valores basales;
• Bilirrubina total ≤ ULN;
• Los pacientes con síndrome de Gilbert y/o bilirrubina < 2xULN y AST/ALT normal son elegibles;
• SGPT/ALT y SGOT/AST ≤ 2,5 x ULN para pacientes con metástasis hepática;
• SGPT/ALT y SGOT/AST ≤ 1,5x ULN para pacientes sin metástasis hepáticas;
• Creatinina sérica o aclaramiento de creatinina/eGFR dentro de los límites normales al valor inicial, evaluado según el método estándar local;
• Sin proteinuria CTCAE grado 2 o superior;
• Razón internacional normalizada (INR) ≤ 2;
• Tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 50% del ULN institucional.
• Sin insuficiencia hepática Child Pugh B o C.
• Función cardíaca normal (fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) evaluada mediante exploración de adquisición multigatillada o ecografía cardíaca dentro del rango normal de la institución), electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones sin anomalías clínicamente relevantes. Sin insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV, angina de pecho, infarto de miocardio dentro de 1 año antes del registro/aleatorización, arritmia cardíaca clínicamente significativa o derrame pericárdico.
• Sin hipertensión arterial no controlada definida al inicio como presión arterial ≥ 150/100 mmHg a pesar de la terapia médica adecuada.
• No uso de anticoagulación terapéutica (excepto heparina en dosis bajas y/o heparina enjuague según sea necesario para el mantenimiento de un dispositivo intravenoso permanente) o terapia antiplaquetaria (excepto para terapia en dosis bajas con ácido acetilsalicílico < 325 mg por día).
• No se conoce predisposición hereditaria a sangrado o tromboembolismo.
• Sin antecedentes de eventos hemorrágicos o tromboembólicos clínicamente significativos en los últimos 6 meses.
• Ausencia de infecciones activas o no controladas, en particular si requieren antibióticos sistémicos o terapia antimicrobiana.
• Sin encefalopatía previa de cualquier causa u otra condición neurológica significativa.
• Sin inflamación clínicamente relevante, aguda o crónica, de la vejiga urinaria.
• Ausencia de enfermedades graves o condiciones médicas, incluyendo antecedentes de abuso crónico de alcohol, hepatitis B o C activa y crónica, infección crónica por VIH o cirrosis hepática clínicamente relevante.
• Ausencia de trastornos gastrointestinales activos o anomalías que interfieran con la absorción del fármaco del estudio.
• Sin lesiones importantes y/o cirugía en los últimos 28 días antes de la aleatorización con cicatrización incompleta de la herida y/o cirugía planificada durante el período de estudio en tratamiento.
• Sin persistencia de toxicidad clínicamente relevante relacionada con la terapia de quimioterapia y/o radioterapia previa. Los eventos adversos (EA) de grado 1 o 2 son aceptables.
• Sin antecedentes, en los últimos cinco años, de neoplasias malignas distintas del STB (excepto: carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel, carcinoma in situ del cuello uterino, cáncer de próstata resecado en estadio pT1-2 con puntuación de Gleason ≤ 6 y PSA posoperatorio < 0,5 ng/ml). Son elegibles los pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas que estén libres de esa afección durante más de 5 años.
• Ausencia de cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo de estudio y el programa de seguimiento; esas condiciones deben discutirse con el paciente antes del registro/aleatorización en el ensayo.
• Sin abuso activo de alcohol o drogas.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a la aleatorización.
• Los pacientes en edad fértil/reproductiva deben utilizar medidas anticonceptivas adecuadas, según lo definido por el investigador, durante el período de tratamiento del estudio y durante al menos 3 meses (nindetanib) y 6 meses (ifosfamida) después del último tratamiento del estudio. Un método de control de la natalidad altamente efectivo se define como aquel que resulta en una baja tasa de fracaso (es decir, menos del 1% por año) cuando se usa de manera consistente y correcta. Dado que no se ha investigado el efecto de nintedanib sobre el metabolismo y la eficacia de los anticonceptivos, se deben aplicar métodos de barrera como una segunda forma de anticoncepción para evitar el embarazo.
• Las mujeres que estén amamantando deben interrumpir la lactancia antes de la aleatorización y hasta 6 meses después del último tratamiento del estudio.
• Los participantes masculinos sexualmente activos deben usar un método anticonceptivo de barrera (p. ej., condón) durante el período de tratamiento del estudio y durante al menos 3 meses después del último tratamiento del estudio.
• Antes del registro/aleatorización del paciente, se debe obtener el consentimiento informado por escrito de acuerdo con la conferencia internacional sobre armonización/buenas prácticas clínicas (ICH/GCP) y las reglamentaciones nacionales/locales.
• Los pacientes solo pueden ser aleatorizados en este ensayo una vez. Nota importante: se deben cumplir todos los criterios de elegibilidad; en caso de desviación potencial, es obligatorio consultar con la sede de la EORTC y el coordinador del estudio.