Ph II Nintedanib vs Ifosfamide dans le sarcome des tissus mous (ANITA)

Critères d'inclusion/Critères d'exclusion :

• STS malin avancé, inopérable et/ou métastatique, histologiquement prouvé, de grade intermédiaire ou élevé, à l'exclusion des :
• Liposarcome bien différencié/lipome atypique
• Rhabdomyosarcome embryonnaire
• Chondrosarcome (le chondrosarcome myxoïde extrasquelettique est éligible)
• Ostéosarcome (l'ostéosarcome extrasquelettique est éligible)
• Famille de tumeurs d'Ewing / tumeur neuroectodermique primitive
• Tumeur stromale gastro-intestinale
• Dermatofibrosarcome protubérant
• Pour les STS où il n'existe aucun système de classement établi, ou les sous-types de sarcome qui sont très indolents ou ont un comportement clinique imprévisible, l'entrée du patient nécessite une approbation prospective par écrit, au cas par cas par le coordinateur de l'étude de cet essai et le siège de l'EORTC ( QG).
• Des blocs tumoraux représentatifs fixés au formol, inclus dans de la paraffine ou des lames de tissu non colorées, provenant soit de la tumeur primaire, soit d'une lésion métastatique, doivent être disponibles pour un examen histologique central. L'examen central histologique n'est pas requis avant le début du traitement, mais il est obligatoire d'envoyer des lames tumorales non colorées (blocs facultatifs) au moment de l'entrée dans l'étude. Le diagnostic histopathologique local sera accepté pour participer à cet essai.
• Avant l'inscription à l'étude, tous les patients doivent avoir confirmé la progression de la maladie RECIST 1.1 sur la base de l'évaluation de l'investigateur local.
• Présence d'une maladie mesurable selon RECIST 1.1.
• Les lésions tumorales situées dans une zone préalablement irradiée, ou dans une zone soumise à une autre thérapie loco-régionale, sont considérées comme non mesurables sauf en cas de progression démontrée (augmentation de 20 %) de la lésion évaluée depuis le traitement local.
• Aucune preuve radiographique de lésions cavitaires (soit tumeur primitive, soit lésions métastatiques).
• Pas de tumeurs situées au centre avec des preuves radiographiques d'invasion locale des principaux vaisseaux sanguins.
• Aucun antécédent de métastase du système nerveux central ou de propagation de tumeur leptoméningée.
• Aucune métastase cérébrale active (par ex. stable <4 semaines, pas de traitement antérieur adéquat par radiothérapie, symptomatique, nécessitant un traitement par anticonvulsivants ; le traitement par la dexaméthasone sera autorisé s'il est administré à une dose stable pendant au moins un mois avant la randomisation).
• Une (et pas moins ou plus d'une) ligne de chimiothérapie systémique antérieure pour STS malin avancé, inopérable et/ou métastatique.
• Une chimiothérapie systémique d'entretien néoadjuvante, adjuvante et/ou de première ligne antérieure pour le STS localement avancé ou métastatique est autorisée et compte comme zéro ligne de traitement, à condition que la maladie n'ait pas progressé pendant le traitement néoadjuvant et/ou adjuvant ou dans les 12 semaines suivant la fin du traitement. le traitement périopératoire. En cas de progression de la maladie au cours d'une chimiothérapie systémique d'entretien néoadjuvante, adjuvante et/ou de première ligne ou dans les 12 semaines suivant sa fin, le traitement est compté comme une ligne et le patient peut théoriquement participer à l'essai, à condition que tous les autres critères de sélection soient remplis.
• Aucune exposition antérieure à un agent oxazaphosphorine, y compris, mais sans s'y limiter, l'ifosfamide, le cyclophosphamide, le trofosfamide ou l'évofosfamide (TH-302).
• Aucune exposition antérieure à des inhibiteurs de l'angiogenèse oraux ou intraveineux, y compris, mais sans s'y limiter, des inhibiteurs de la tyrosine kinase tels que le pazopanib, le sunitinib, le sorafenib, l'axitinib ou des anticorps similaires ou monoclonaux ciblant l'angiogenèse.
• Aucune autre thérapie anticancéreuse (thérapie systémique, radiothérapie (sauf pour le cerveau et les extrémités), chirurgie, perfusion des membres, immunothérapie) dans les 28 jours précédant la randomisation.
• Aucun traitement avec un autre agent expérimental dans les 28 jours précédant la randomisation.
• Aucun traitement avec un autre agent expérimental en même temps que l'essai.
• Aucune hypersensibilité connue ou contre-indication spécifique connue à l'utilisation du nintédanib ou de l'ifosfamide.
• Aucune hypersensibilité connue à l'arachide ou au soja.
• 18 ans ou plus.
• Statut de performance de l'OMS (PS) 0-2.
• Espérance de vie d'au moins 3 mois.
• Paramètres adéquats de la moelle osseuse, de la fonction hépatique et rénale et de la coagulation :
• neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L ;
• hémoglobine ≥ 9 g/dL (ou ≥ 5,6 mmol/L). Les transfusions sanguines ou l'administration de facteurs de croissance hématopoïétiques sont autorisées pour atteindre ces valeurs de base ;
• plaquettes ≥ 100 x 109/L. Les transfusions de plaquettes ou l'administration de facteurs de croissance hématopoïétiques sont autorisées pour atteindre ces valeurs de base ;
• Bilirubine totale ≤ LSN ;
• Les patients atteints du syndrome de Gilbert et/ou de bilirubine < 2xLSN et d'AST/ALT normaux sont éligibles ;
• SGPT/ALT et SGOT/AST ≤ 2,5 x LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques ;
• SGPT/ALT et SGOT/AST ≤ 1,5x LSN pour les patients sans métastases hépatiques ;
• Créatinine sérique ou clairance de la créatinine/DFGe dans les limites normales de la ligne de base, évaluée selon la méthode standard locale ;
• Pas de protéinurie CTCAE grade 2 ou supérieur ;
• Rapport international normalisé (INR) ≤ 2 ;
• Temps de prothrombine (TP) et temps de thromboplastine partielle (PTT) ≤ 50 % de la LSN institutionnelle.
• Pas d'insuffisance hépatique Child Pugh B ou C.
• Fonction cardiaque normale (fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) évaluée par balayage d'acquisition multi-fenêtres ou échographie cardiaque dans la plage normale de l'établissement), électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations sans anomalies cliniquement pertinentes. Pas d'insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV, d'angine de poitrine, d'infarctus du myocarde dans l'année précédant l'enregistrement/la randomisation, d'arythmie cardiaque cliniquement significative ou d'épanchement péricardique.
• Pas d'hypertension artérielle non contrôlée définie au départ comme une pression artérielle ≥ 150/100 mmHg malgré un traitement médical adéquat.
• Aucune utilisation d'anticoagulation thérapeutique (à l'exception de l'héparine à faible dose et/ou du rinçage à l'héparine au besoin pour le maintien d'un dispositif intraveineux à demeure) ou de traitement antiplaquettaire (à l'exception d'un traitement à faible dose avec de l'acide acétylsalicylique < 325 mg par jour).
• Aucune prédisposition héréditaire connue à l'hémorragie ou à la thromboembolie.
• Aucun antécédent d'événement hémorragique ou thromboembolique cliniquement significatif au cours des 6 derniers mois.
• Absence d'infections actives ou non contrôlées, en particulier si nécessitant des antibiotiques systémiques ou un traitement antimicrobien.
• Aucune encéphalopathie antérieure de quelque cause que ce soit ou autre affection neurologique importante.
• Aucune inflammation aiguë ou chronique, cliniquement pertinente de la vessie.
• Absence de maladies ou de conditions médicales graves, y compris des antécédents d'abus chronique d'alcool, d'hépatite B ou C active et chronique, d'infection chronique par le VIH ou de cirrhose du foie cliniquement pertinente.
• Absence de troubles gastro-intestinaux actifs ou d'anomalies qui interfèrent avec l'absorption du médicament à l'étude.
• Aucune blessure majeure et/ou intervention chirurgicale au cours des 28 derniers jours précédant la randomisation avec cicatrisation incomplète et/ou intervention chirurgicale planifiée pendant la période d'étude sous traitement.
• Aucune persistance de toxicité liée au traitement cliniquement pertinente suite à une chimiothérapie et/ou une radiothérapie antérieures. Les événements indésirables (EI) de grade 1 ou 2 sont acceptables.
• Aucun antécédent, au cours des cinq dernières années, de tumeurs malignes autres que STS (sauf : carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, carcinome in situ du col de l'utérus, cancer de la prostate réséqué stade pT1-2 avec score de Gleason ≤ 6 et PSA postopératoire < 0,5 ng/ml). Les patients ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes qui sont indemnes de cette affection depuis plus de 5 ans sont éligibles.
• Absence de toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi ; ces conditions doivent être discutées avec le patient avant son inscription/randomisation dans l'essai.
• Pas d'abus actif d'alcool ou de drogue.
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant la randomisation.
• Les patientes en âge de procréer/potentiel reproductif doivent utiliser des mesures contraceptives adéquates, telles que définies par l'investigateur, pendant la période de traitement de l'étude et pendant au moins 3 mois (nindetanib) et 6 mois (ifosfamide) après le dernier traitement de l'étude. Une méthode de contraception hautement efficace est définie comme celle qui entraîne un faible taux d'échec (c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'elle est utilisée de manière cohérente et correcte. Étant donné que l'effet du nintédanib sur le métabolisme et l'efficacité des contraceptifs n'a pas été étudié, les méthodes de barrière doivent être appliquées comme deuxième forme de contraception, pour éviter une grossesse.
• Les sujets féminins qui allaitent doivent interrompre l'allaitement avant la randomisation et jusqu'à 6 mois après le dernier traitement à l'étude.
• Les participants masculins sexuellement actifs doivent utiliser une méthode de contraception barrière (par exemple, un préservatif) pendant la période de traitement de l'étude et pendant au moins 3 mois après le dernier traitement de l'étude.
• Avant l'enregistrement/la randomisation des patients, un consentement éclairé écrit doit être obtenu conformément à la conférence internationale sur l'harmonisation/les bonnes pratiques cliniques (ICH/GCP) et aux réglementations nationales/locales.
• Les patients ne peuvent être randomisés qu'une seule fois dans cet essai. Remarque importante : tous les critères d'éligibilité doivent être respectés. En cas d'écart potentiel, une discussion avec le siège de l'EORTC et le coordinateur de l'étude est obligatoire.