Ph II Nintedanibe vs. Ifosfamida em Sarcoma de Partes Moles (ANITA)

Critérios de Inclusão/Critérios de Exclusão:

• STS maligno avançado, inoperável e/ou metastático comprovado histologicamente de grau intermediário ou alto, excluindo:
• Lipossarcoma bem diferenciado/lipoma atípico
• Rabdomiossarcoma embrionário
• Condrossarcoma (condrossarcoma mixoide extraesquelético é elegível)
• Osteossarcoma (osteossarcoma extraesquelético é elegível)
• Família de tumores Ewing/tumor neuroectodérmico primitivo
• Tumor estromal gastrointestinal
• Dermatofibrossarcoma protuberante
• Para STS onde não existe um sistema de classificação estabelecido, ou subtipos de sarcoma que são muito indolentes ou têm um comportamento clínico imprevisível, a entrada do paciente requer aprovação prospectiva por escrito, caso a caso, pelo Coordenador do Estudo deste estudo e pela Sede do EORTC ( QG).
• Blocos tumorais representativos fixados em formalina e embebidos em parafina ou lâminas de tecido não coradas, seja do tumor primário ou de uma lesão metastática, devem estar disponíveis para revisão histológica central. A revisão histológica central não é necessária antes do início do tratamento, mas é obrigatório enviar lâminas de tumor não coradas (blocos opcionais) no momento da entrada no estudo. O diagnóstico histopatológico local será aceito para entrada neste estudo.
• Antes da inscrição no estudo, todos os pacientes precisam ter confirmado a progressão da doença RECIST 1.1 com base na avaliação do investigador local.
• Presença de doença mensurável de acordo com RECIST 1.1.
• Lesões tumorais situadas em área previamente irradiada, ou em área submetida a outra terapia locorregional, são consideradas não mensuráveis, a menos que tenha sido demonstrada progressão (aumento de 20%) na lesão avaliada desde o tratamento local.
• Nenhuma evidência radiográfica de lesões cavitárias (seja tumor primário ou lesões metastáticas).
• Nenhum tumor localizado centralmente com evidência radiográfica de invasão local dos principais vasos sanguíneos.
• Sem história de metástase no sistema nervoso central ou disseminação de tumor leptomeníngeo.
• Sem metástases cerebrais ativas (p. estável <4 semanas, sem tratamento prévio adequado com radioterapia, sintomática, necessitando de tratamento com anticonvulsivantes; terapia com dexametasona será permitida se administrada como dose estável por pelo menos um mês antes da randomização).
• Uma (e não menos ou mais de uma) linha de quimioterapia sistêmica prévia para STS maligno avançado, inoperável e/ou metastático.
• A quimioterapia sistêmica prévia neoadjuvante, adjuvante e/ou de manutenção de primeira linha para STS localmente avançado ou metastático é permitida e conta como zero linhas de tratamento, desde que a doença não tenha progredido durante a terapia neoadjuvante e/ou adjuvante ou dentro de 12 semanas após a conclusão do tratamento o tratamento perioperatório. Caso a doença tenha progredido durante a quimioterapia sistêmica neoadjuvante, adjuvante e/ou de manutenção de primeira linha ou dentro de 12 semanas após seu término, o tratamento é contado como uma linha e o paciente pode teoricamente participar do estudo, desde que todos os outros critérios de seleção sejam atendidos.
• Nenhuma exposição prévia a um agente de oxazafosforina, incluindo, entre outros, ifosfamida, ciclofosfamida, trofosfamida ou evofosfamida (TH-302).
• Nenhuma exposição prévia a inibidores de angiogênese orais ou intravenosos, incluindo, mas não limitado a, inibidores de tirosina quinase, como pazopanibe, sunitinibe, sorafenibe, axitinibe ou anticorpos monoclonais ou similares direcionados à angiogênese.
• Nenhuma outra terapia anticancerígena (terapia sistêmica, radioterapia (exceto para cérebro e extremidades), cirurgia, perfusão de membros, imunoterapia) dentro de 28 dias antes da randomização.
• Nenhum tratamento com outro agente experimental dentro de 28 dias antes da randomização.
• Nenhum tratamento com outro agente experimental concomitantemente com o estudo.
• Sem hipersensibilidade conhecida ou contra-indicações específicas conhecidas para o uso de nintedanibe ou ifosfamida.
• Sem hipersensibilidade conhecida a amendoim ou soja.
• Idade 18 anos ou mais.
• Estado de desempenho da OMS (PS) 0-2.
• Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
• Medula óssea adequada, função hepática e renal e parâmetros de coagulação:
• neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L;
• hemoglobina ≥ 9 g/dL (ou ≥ 5,6 mmol/L). As transfusões de sangue ou a administração de fatores de crescimento hematopoiéticos são permitidas para atingir esses valores basais;
• plaquetas ≥ 100 x 109/L. As transfusões de plaquetas ou a administração de fatores de crescimento hematopoiéticos são permitidas para atingir esses valores basais;
• Bilirrubina total ≤ LSN;
• Pacientes com síndrome de Gilbert e/ou bilirrubina < 2xULN e AST/ALT normal são elegíveis;
• SGPT/ALT e SGOT/AST ≤ 2,5 x LSN para pacientes com metástase hepática;
• SGPT/ALT e SGOT/AST ≤ 1,5x LSN para pacientes sem metástase hepática;
• Creatinina sérica ou depuração de creatinina/eGFR dentro dos limites normais da linha de base, avaliada de acordo com o método padrão local;
• Sem proteinúria CTCAE grau 2 ou superior;
• Razão normalizada internacional (INR) ≤ 2;
• Tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 50% do LSN institucional.
• Sem insuficiência hepática Child Pugh B ou C.
• Função cardíaca normal (fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) avaliada por aquisição múltipla ou ultrassom cardíaco dentro da normalidade da instituição), eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações sem anormalidades clinicamente relevantes. Sem insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV, angina pectoris, infarto do miocárdio dentro de 1 ano antes do registro/randomização, arritmia cardíaca clinicamente significativa ou derrame pericárdico.
• Sem hipertensão arterial não controlada definida no início do estudo como pressão arterial ≥ 150/100 mmHg, apesar da terapia médica adequada.
• Nenhum uso de anticoagulação terapêutica (exceto heparina em baixa dose e/ou heparina de irrigação conforme necessário para manutenção de um dispositivo intravenoso de demora) ou terapia antiplaquetária (exceto para terapia de baixa dose com ácido acetilsalicílico < 325 mg por dia).
• Sem predisposição hereditária conhecida para sangramento ou tromboembolismo.
• Sem história de evento hemorrágico ou tromboembólico clinicamente significativo nos últimos 6 meses.
• Ausência de infecções ativas ou não controladas, em particular se necessitar de antibióticos sistêmicos ou terapia antimicrobiana.
• Sem encefalopatia prévia de qualquer causa ou outra condição neurológica significativa.
• Nenhuma inflamação aguda ou crônica clinicamente relevante da bexiga urinária.
• Ausência de doenças graves ou condições médicas, incluindo histórico de abuso crônico de álcool, hepatite B ou C crônica ativa e crônica, infecção crônica por HIV ou cirrose hepática clinicamente relevante.
• Ausência de distúrbios gastrointestinais ativos ou anormalidades que interfiram na absorção do medicamento em estudo.
• Nenhuma lesão grave e/ou cirurgia nos últimos 28 dias antes da randomização com cicatrização incompleta da ferida e/ou cirurgia planejada durante o período de estudo durante o tratamento.
• Nenhuma persistência de toxicidade clinicamente relevante relacionada à terapia de quimioterapia e/ou radioterapia anteriores. Eventos adversos (EAs) de grau 1 ou 2 são aceitáveis.
• Sem história, nos últimos cinco anos, de malignidades que não STS (exceto: carcinoma de células basais ou escamosas da pele, carcinoma in situ do colo do útero, câncer de próstata ressecado estágio pT1-2 com escore de Gleason ≤ 6 e PSA pós-operatório < 0,5 ng/ml). Pacientes com história de outras malignidades que estão livres de doença por mais de 5 anos são elegíveis.
• Ausência de qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser discutidas com o paciente antes do registro/randomização no estudo.
• Nenhum álcool ativo ou abuso de drogas.
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes da randomização.
• Pacientes com potencial para engravidar/reprodutivo devem usar medidas anticoncepcionais adequadas, conforme definido pelo investigador, durante o período de tratamento do estudo e por pelo menos 3 meses (nindetanibe) e 6 meses (ifosfamida) após o último tratamento do estudo. Um método de controle de natalidade altamente eficaz é definido como aquele que resulta em baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usado de forma consistente e correta. Uma vez que o efeito de nintedanibe no metabolismo e na eficácia dos contraceptivos não foi investigado, métodos de barreira devem ser aplicados como uma segunda forma de contracepção, para evitar a gravidez.
• Indivíduos do sexo feminino que estejam amamentando devem interromper a amamentação antes da randomização e até 6 meses após o último tratamento do estudo.
• Os participantes masculinos sexualmente ativos devem usar um método contraceptivo de barreira (por exemplo, preservativo) durante o período de tratamento do estudo e por pelo menos 3 meses após o último tratamento do estudo.
• Antes do registro/randomização do paciente, o consentimento informado por escrito deve ser obtido de acordo com a conferência internacional sobre harmonização/Boas práticas clínicas (ICH/GCP) e regulamentos nacionais/locais.
• Os pacientes só podem ser randomizados neste estudo uma vez. Nota importante: Todos os critérios de elegibilidade devem ser cumpridos, em caso de desvio potencial, uma discussão com a sede da EORTC e o coordenador do estudo é obrigatória.