Ph II Nintedanib vs. Ifosfamid i blødt vævssarkom (ANITA)

Inklusionskriterier/udelukkelseskriterier:

• Histologisk dokumenteret fremskreden, inoperabel og/eller metastatisk malign STS af mellem eller høj grad, med undtagelse af:
• Veldifferentieret liposarkom/atypisk lipom
• Embryonalt rhabdomyosarkom
• Chondrosarcoma (ekstraskeletalt myxoid chondrosarkom er berettiget)
• Osteosarkom (ekstraskeletalt osteosarkom er berettiget)
• Ewing familie af tumorer/primitiv neuroektodermal tumor
• Gastro-intestinal stromal tumor
• Dermatofibrosarcoma protuberans
• For STS, hvor der ikke eksisterer et etableret karaktersystem, eller sarkom-undertyper, som er meget indolente eller har en uforudsigelig klinisk adfærd, kræver patientindtræden en prospektiv skriftlig godkendelse fra sag til sag af studiekoordinatoren for dette forsøg og EORTC-hovedkvarteret ( HQ).
• Repræsentative formalinfikserede, paraffinindlejrede tumorblokke eller ufarvede vævsglas, enten fra den primære tumor eller en metastatisk læsion, skal være tilgængelige for histologisk central gennemgang. Histologisk central gennemgang er ikke påkrævet før behandlingsstart, men det er obligatorisk at sende ufarvede tumorglas (blokke valgfrit) på tidspunktet for studiestart. Lokal histopatologisk diagnose vil blive accepteret for deltagelse i dette forsøg.
• Forud for tilmelding til studiet skal alle patienter have bekræftet RECIST 1.1-sygdomsprogression baseret på lokal investigators vurdering.
• Tilstedeværelse af målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1.
• Tumorlæsioner beliggende i et tidligere bestrålet område eller i et område udsat for anden lokoregional terapi anses for ikke-målbare, medmindre der er påvist progression (20 % stigning) i den vurderede læsion siden den lokale behandling.
• Ingen radiografisk tegn på kavitære læsioner (enten primær tumor eller metastatiske læsioner).
• Ingen centralt placerede tumorer med radiografisk tegn på lokal invasion af større blodkar.
• Ingen historie med metastaser i centralnervesystemet eller spredning af leptomeningeal tumor.
• Ingen aktive hjernemetastaser (f. stabil i <4 uger, ingen tilstrækkelig tidligere behandling med strålebehandling, symptomatisk, kræver behandling med antikonvulsiva; dexamethasonbehandling vil være tilladt, hvis den administreres som stabil dosis i mindst en måned før randomisering).
• En (og ikke mindre eller mere end én) linje af tidligere systemisk kemoterapi til avanceret, inoperabel og/eller metastatisk malign STS.
• Forudgående neoadjuverende, adjuverende og/eller førstelinjevedligeholdelse systemisk kemoterapi til lokalt fremskreden eller metastatisk STS er tilladt og tæller som nul behandlingslinjer, forudsat at sygdommen ikke udviklede sig under neoadjuverende og/eller adjuverende behandling eller inden for 12 uger efter afslutning af den perioperative behandling. I tilfælde af at sygdommen udviklede sig under neoadjuverende, adjuverende og/eller førstelinjevedligeholdelse systemisk kemoterapi eller inden for 12 uger efter dens afslutning, tælles behandlingen som én linje, og patienten kan teoretisk deltage i forsøget, forudsat at alle andre udvælgelseskriterier er opfyldt.
• Ingen tidligere eksponering for et oxazaphosphorinmiddel, inklusive men ikke begrænset til ifosfamid, cyclophosphamid, trofosfamid eller evofosfamid (TH-302).
• Ingen tidligere eksponering for orale eller intravenøse angiogenesehæmmere, inklusive men ikke begrænset til tyrosinkinasehæmmere såsom pazopanib, sunitinib, sorafenib, axitinib eller lignende eller monoklonale antistoffer rettet mod angiogenese.
• Ingen anden kræftbehandling (systemisk terapi, strålebehandling (undtagen hjerne og ekstremiteter), kirurgi, perfusion af lemmer, immunterapi) inden for 28 dage før randomisering.
• Ingen behandling med et andet forsøgsmiddel inden for 28 dage før randomisering.
• Ingen behandling med et andet forsøgsmiddel samtidig med forsøget.
• Ingen kendt overfølsomhed over for eller kendte specifikke kontraindikationer for brugen af ​​nintedanib eller ifosfamid.
• Ingen kendt overfølsomhed over for jordnødder eller sojabønner.
• Alder 18 år eller ældre.
• WHO præstationsstatus (PS) 0-2.
• Forventet levetid på mindst 3 måneder.
• Tilstrækkelige knoglemarvs-, lever- og nyrefunktion og koagulationsparametre:
• neutrofiler > 1,5 x 109/L;
• hæmoglobin ≥ 9 g/dL (eller ≥ 5,6 mmol/L). Blodtransfusioner eller administration af hæmatopoietiske vækstfaktorer tillades for at opnå disse basislinjeværdier;
• blodplader ≥ 100 x 109/L. Blodpladetransfusioner eller administration af hæmatopoietiske vækstfaktorer tillades for at opnå disse basislinjeværdier;
• Total bilirubin ≤ ULN;
• Patienter med Gilbert syndrom og/eller bilirubin < 2xULN og normal ASAT/ALAT er kvalificerede;
• SGPT/ALT og SGOT/AST ≤ 2,5 x ULN for patienter med levermetastaser;
• SGPT/ALT og SGOT/AST ≤ 1,5x ULN for patienter uden levermetastase;
• Serumkreatinin eller kreatininclearance/eGFR inden for normale grænser til baseline, vurderet efter lokal standardmetode;
• Ingen proteinuri CTCAE grad 2 eller højere;
• International normaliseret ratio (INR) ≤ 2;
• Protrombintid (PT) og partiel tromboplastintid (PTT) ≤ 50 % af institutionel ULN.
• Ingen Child Pugh B eller C nedsat leverfunktion.
• Normal hjertefunktion (venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) vurderet ved multi-gated acquisition scanning eller hjerteultralyd indenfor normalområdet af institutionen), 12-aflednings elektrokardiogram (EKG) uden klinisk relevante abnormiteter. Ingen klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens, angina pectoris, myokardieinfarkt inden for 1 år før registrering/randomisering, klinisk signifikant hjertearytmi eller perikardiel effusion.
• Ingen ukontrolleret arteriel hypertension defineret ved baseline som blodtryk ≥ 150/100 mmHg trods tilstrækkelig medicinsk behandling.
• Ingen brug af terapeutisk antikoagulering (undtagen lavdosis heparin og/eller heparinskyl efter behov for vedligeholdelse af et indlagt intravenøst ​​apparat) eller trombocythæmmende behandling (undtagen lavdosisbehandling med acetylsalicylsyre < 325 mg dagligt).
• Ingen kendt arvelig disposition for blødning eller tromboemboli.
• Ingen anamnese med klinisk signifikant hæmoragisk eller tromboembolisk hændelse inden for de seneste 6 måneder.
• Fravær af aktive eller ukontrollerede infektioner, især hvis det kræver systemisk antibiotika eller antimikrobiel behandling.
• Ingen tidligere encefalopati af nogen årsag eller anden signifikant neurologisk tilstand.
• Ingen akut eller kronisk, klinisk relevant betændelse i urinblæren.
• Fravær af alvorlige sygdomme eller medicinske tilstande, herunder en historie med kronisk alkoholmisbrug, aktiv og kronisk hepatitis B eller C, kronisk infektion med HIV eller klinisk relevant levercirrhose.
• Fravær af aktive gastrointestinale lidelser eller abnormiteter, der forstyrrer absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet.
• Ingen større skader og/eller operation inden for de seneste 28 dage før randomisering med ufuldstændig sårheling og/eller planlagt operation i løbet af behandlingsundersøgelsesperioden.
• Ingen persistens af klinisk relevant terapirelateret toksicitet fra tidligere kemoterapi og/eller strålebehandling. Grad 1 eller 2 bivirkninger (AE'er) er acceptable.
• Ingen historie inden for de seneste fem år med andre maligniteter end STS (undtagen: basal- eller pladecellecarcinom i huden, in situ carcinom i livmoderhalsen, resekeret prostatacancer i stadie af pT1-2 med Gleason Score ≤ 6 og postoperativ PSA < 0,5 ng/ml). Patienter med en anamnese med andre maligne sygdomme, som har været sygdomsfri fra denne tilstand i mere end 5 år, er berettigede.
• Fravær af nogen psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen; disse forhold bør drøftes med patienten før registrering/randomisering i forsøget.
• Intet aktivt alkohol- eller stofmisbrug.
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før randomisering.
• Patienter i den fødedygtige/reproduktionsdygtige alder bør anvende passende præventionsforanstaltninger, som defineret af investigator, under undersøgelsens behandlingsperiode og i mindst 3 måneder (nindetanib) og 6 måneder (ifosfamid) efter den sidste undersøgelsesbehandling. En yderst effektiv præventionsmetode er defineret som dem, der resulterer i lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % om året), når den anvendes konsekvent og korrekt. Da effekten af ​​nintedanib på metabolismen og virkningen af ​​præventionsmidler ikke er blevet undersøgt, bør barrieremetoder anvendes som en anden form for prævention for at undgå graviditet.
• Kvindelige forsøgspersoner, der ammer, bør afbryde amningen før randomisering og indtil 6 måneder efter den sidste undersøgelsesbehandling.
• Seksuelt aktive mandlige deltagere skal bruge en barrieremetode til prævention (f.eks. kondom) under undersøgelsesbehandlingsperioden og i mindst 3 måneder efter den sidste undersøgelsesbehandling.
• Inden patientregistrering/randomisering skal der indhentes skriftligt informeret samtykke i henhold til international konference om harmonisering/God klinisk praksis (ICH/GCP) og nationale/lokale regler.
• Patienter kan kun randomiseres i dette forsøg én gang. Vigtig bemærkning: Alle berettigelseskriterier skal overholdes, i tilfælde af potentiel afvigelse er en diskussion med EORTC hovedkvarter og studiekoordinator obligatorisk.