Ph II Nintedanibi vs. ifosfamidi pehmytkudossarkoomassa (ANITA)

Sisällyttämiskriteerit/poissulkemiskriteerit:

• Histologisesti todistettu pitkälle edennyt, leikkauskelvoton ja/tai metastaattinen pahanlaatuinen keski- tai korkealaatuinen STS, lukuun ottamatta:
• Hyvin erilaistunut liposarkooma/epätyypillinen lipooma
• Alkion rabdomyosarkooma
• Kondrosarkooma (tukiluun ulkopuolinen myksoidinen kondrosarkooma on kelvollinen)
• Osteosarkooma (tukiluun ulkopuolinen osteosarkooma on kelvollinen)
• Ewing-tuumoriperhe / primitiivinen neuroektodermaalinen kasvain
• Ruoansulatuskanavan stroomakasvain
• Dermatofibrosarcoma protuberans
• STS:ssä, jossa ei ole vakiintunutta luokitusjärjestelmää tai sarkoomaalatyyppejä, jotka ovat erittäin laiskoja tai joilla on arvaamaton kliininen käyttäytyminen, potilaan pääsy edellyttää kirjallista lupaa tapauskohtaisesti tämän tutkimuksen tutkimuskoordinaattorilta ja EORTC:n päämajalta ( HQ).
• Edustavia formaliinilla kiinnitettyjä, parafiiniin upotettuja kasvainlohkoja tai värjäämättömiä kudoslevyjä, joko primaarisesta kasvaimesta tai metastaattisesta vauriosta, on oltava saatavilla histologista keskustarkastelua varten. Histologista keskustarkastusta ei vaadita ennen hoidon aloittamista, mutta on pakollista lähettää värjäämättömät kasvainlevyt (valinnaiset lohkot) tutkimukseen saapumisen yhteydessä. Paikallinen histopatologinen diagnoosi hyväksytään tähän tutkimukseen.
• Ennen tutkimukseen osallistumista kaikilla potilailla on oltava vahvistettu RECIST 1.1 -taudin eteneminen paikallisen tutkijan arvion perusteella.
• Mitattavissa olevan sairauden esiintyminen RECISTin 1.1 mukaan.
• Kasvainvaurioita, jotka sijaitsevat aiemmin säteilytetyllä alueella tai alueella, jolle on kohdistettu muuta paikallista hoitoa, ei pidetä mitattavissa, ellei arvioidussa leesiossa ole osoitettu etenemistä (20 %:n kasvu) paikallishoidon jälkeen.
• Ei radiografisia todisteita ontelovaurioista (joko primaarisista kasvaimista tai metastaattisista vaurioista).
• Ei keskeisellä paikalla sijaitsevia kasvaimia, joilla on röntgenkuvaus paikallisista suuriin verisuoniin tunkeutumisesta.
• Ei keskushermoston etäpesäkkeitä tai leptomeningeaalisen kasvaimen leviämistä.
• Ei aktiivisia aivometastaaseja (esim. stabiili < 4 viikkoa, ei riittävää aikaisempaa sädehoitoa, oireenmukainen, vaatii hoitoa kouristuslääkkeillä; deksametasonihoito sallitaan, jos sitä annetaan vakaana annoksena vähintään kuukauden ajan ennen satunnaistamista).
• Yksi (ja vähintään yksi) aikaisempi systeeminen kemoterapiasarja pitkälle edenneen, leikkauskelvottoman ja/tai metastaattisen pahanlaatuisen STS:n hoitoon.
• Aiempi neoadjuvantti-, adjuvantti- ja/tai ensilinjan systeeminen ylläpitokemoterapia paikallisesti edenneen tai metastaattisen STS:n hoidossa on sallittua ja se lasketaan nollahoitoon edellyttäen, että sairaus ei edennyt neoadjuvantti- ja/tai adjuvanttihoidon aikana tai 12 viikon kuluessa hoidon päättymisestä. perioperatiivinen hoito. Jos sairaus etenee neoadjuvantti-, adjuvantti- ja/tai ensilinjan systeemisen kemoterapian aikana tai 12 viikon sisällä sen päättymisestä, hoito lasketaan yhdeksi riviksi ja potilas voi teoriassa osallistua tutkimukseen edellyttäen, että kaikki muut valintakriteerit täyttyvät.
• Ei aikaisempaa altistusta oksatsafosforiiniaineelle, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, ifosfamidi, syklofosfamidi, trofosfamidi tai evofosfamidi (TH-302).
• Ei aikaisempaa altistusta oraalisille tai suonensisäisille angiogeneesin estäjille, mukaan lukien tyrosiinikinaasin estäjät, kuten patsopanibi, sunitinibi, sorafenibi, aksitinibi tai vastaavat tai angiogeneesiin kohdistuvat monoklonaaliset vasta-aineet, mutta niihin rajoittumatta.
• Ei muuta syöpähoitoa (systeeminen hoito, sädehoito (paitsi aivot ja raajat), leikkaus, raajojen perfuusio, immunoterapia) 28 päivää ennen satunnaistamista.
• Ei hoitoa toisella tutkimusaineella 28 päivää ennen satunnaistamista.
• Ei hoitoa toisella tutkimusaineella kokeen aikana.
• Ei tunnettua yliherkkyyttä nintedanibin tai ifosfamidin käytölle tai tunnettuja erityisiä vasta-aiheita.
• Ei tunnettua yliherkkyyttä maapähkinöille tai soijapavuille.
• Ikä 18 vuotta tai vanhempi.
• WHO:n suorituskykytila ​​(PS) 0-2.
• Elinajanodote vähintään 3 kuukautta.
• Riittävät luuytimen, maksan ja munuaisten toiminta- ja hyytymisparametrit:
• neutrofiilit ≥ 1,5 x 109/l;
• hemoglobiini ≥ 9 g/dl (tai ≥ 5,6 mmol/l). Verensiirrot tai hematopoieettisten kasvutekijöiden antaminen sallitaan näiden perusarvojen saavuttamiseksi;
• verihiutaleet ≥ 100 x 109/l. Verihiutalesiirtojen tai hematopoieettisten kasvutekijöiden antamisen sallitaan saavuttaa nämä perusarvot;
• Kokonaisbilirubiini ≤ ULN;
• Potilaat, joilla on Gilbertin oireyhtymä ja/tai bilirubiini < 2 x ULN ja normaali ASAT/ALT ovat kelvollisia;
• SGPT/ALT ja SGOT/AST ≤ 2,5 x ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja;
• SGPT/ALT ja SGOT/AST ≤ 1,5x ULN potilailla, joilla ei ole maksametastaaseja;
• Seerumin kreatiniini tai kreatiniinipuhdistuma/eGFR normaalirajoissa lähtötasoon nähden, arvioituna paikallisen standardimenetelmän mukaisesti;
• Ei proteinuriaa CTCAE-aste 2 tai suurempi;
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 2;
• Protrombiiniaika (PT) ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) ≤ 50 % laitoksen ULN:stä.
• Ei Child Pugh B tai C maksan vajaatoimintaa.
• Normaali sydämen toiminta (vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) mitattuna moniporttikuvauksella tai sydämen ultraäänellä laitoksen normaalialueella), 12-kytkentäinen elektrokardiogrammi (EKG) ilman kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia. Ei luokan III tai IV sydämen vajaatoimintaa, angina pectorista, sydäninfarktia vuoden sisällä ennen rekisteröintiä/satunnaistamista, kliinisesti merkittävää sydämen rytmihäiriötä tai sydänpussin effuusiota.
• Ei hallitsematonta valtimoverenpainetautia, joka määriteltiin lähtötilanteessa verenpaineeksi ≥ 150/100 mmHg riittävästä lääkehoidosta huolimatta.
• Ei käytetä terapeuttista antikoagulanttia (paitsi pieniannoksinen hepariini ja/tai hepariinihuuhtelu, jos tarvitaan pysyvän suonensisäisen laitteen ylläpitoa) tai verihiutaleiden vastaista hoitoa (paitsi pieniannoksinen asetyylisalisyylihappo < 325 mg päivässä).
• Ei tunnettua perinnöllistä alttiutta verenvuodolle tai tromboembolialle.
• Ei kliinisesti merkittäviä verenvuotoa tai tromboembolisia tapahtumia viimeisen 6 kuukauden aikana.
• Aktiivisten tai hallitsemattomien infektioiden puuttuminen, erityisesti jos tarvitaan systeemisiä antibiootteja tai antimikrobista hoitoa.
• Ei aikaisempaa mistään syystä johtuvaa enkefalopatiaa tai muuta merkittävää neurologista tilaa.
• Ei akuuttia tai kroonista, kliinisesti merkittävää virtsarakon tulehdusta.
• Vakavien sairauksien tai lääketieteellisten tilojen puuttuminen, mukaan lukien krooninen alkoholin väärinkäyttö, aktiivinen ja krooninen hepatiitti B tai C, krooninen HIV-infektio tai kliinisesti merkittävä maksakirroosi.
• Aktiivisten maha-suolikanavan häiriöiden tai poikkeavuuksien puuttuminen, jotka häiritsevät tutkimuslääkkeen imeytymistä.
• Ei suuria vammoja ja/tai leikkausta viimeisen 28 päivän aikana ennen satunnaistamista, ja haavat eivät parantuneet täydellisesti ja/tai suunniteltu leikkaus hoidon aikana.
• Kliinisesti merkittävää hoitoon liittyvää toksisuutta ei ole esiintynyt aikaisemmasta kemoterapiasta ja/tai sädehoidosta. Asteen 1 tai 2 haittatapahtumat (AE) ovat hyväksyttäviä.
• Viimeisten viiden vuoden aikana ei ole ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia kuin STS (paitsi: ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä, kohdunkaulan in situ karsinooma, leikattu eturauhassyöpä, vaiheittainen pT1-2 Gleason Score ≤ 6 ja postoperatiivinen PSA < 0,5 ng/ml). Potilaat, joilla on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia ja jotka ovat olleet taudista vapaat yli 5 vuoden ajan, ovat tukikelpoisia.
• Sellaisten psykologisten, perheeseen liittyvien, sosiologisten tai maantieteellisten olosuhteiden puuttuminen, jotka mahdollisesti haittaavat tutkimussuunnitelman ja seuranta-aikataulun noudattamista; näistä ehdoista tulee keskustella potilaan kanssa ennen rekisteröintiä/satunnaistamista tutkimukseen.
• Ei aktiivista alkoholin tai huumeiden väärinkäyttöä.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen satunnaistamista.
• Hedelmällisessä / lisääntymisiässä olevien potilaiden tulee käyttää tutkijan määrittelemiä riittäviä ehkäisytoimenpiteitä tutkimushoidon aikana ja vähintään 3 kuukautta (nindetanibi) ja 6 kuukautta (ifosfamidi) viimeisen tutkimushoidon jälkeen. Erittäin tehokas ehkäisymenetelmä määritellään sellaisiksi, jotka johtavat alhaiseen epäonnistumisprosenttiin (eli alle 1 % vuodessa), kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein. Koska nintedanibin vaikutusta aineenvaihduntaan ja ehkäisyvälineiden tehoon ei ole tutkittu, estemenetelmiä tulee käyttää toisena ehkäisymuotona raskauden välttämiseksi.
• Imettävien naishenkilöiden tulee lopettaa imetys ennen satunnaistamista ja 6 kuukautta viimeisen tutkimushoidon jälkeen.
• Seksuaalisesti aktiivisten miespuolisten osallistujien on käytettävä estettä ehkäisymenetelmää (esim. kondomia) tutkimushoidon aikana ja vähintään 3 kuukautta viimeisen tutkimushoidon jälkeen.
• Ennen potilaan rekisteröintiä/satunnaistamista on hankittava kirjallinen tietoinen suostumus kansainvälisen harmonisointi-/hyvä kliininen käytäntö (ICH/GCP) ja kansallisten/paikallisten määräysten mukaisesti.
• Potilaat voidaan satunnaistaa tässä tutkimuksessa vain kerran. Tärkeä huomautus: Kaikkia kelpoisuusehtoja on noudatettava, mahdollisten poikkeamien tapauksessa keskustelu EORTC:n päämajan ja tutkimuskoordinaattorin kanssa on pakollinen.