Ph II Nintedanib contro Ifosfamide nel sarcoma dei tessuti molli (ANITA)

Criteri di inclusione/criteri di esclusione:

• STS maligno avanzato, inoperabile e/o metastatico di grado intermedio o alto, accertato istologicamente, esclusi:
• Liposarcoma ben differenziato/lipoma atipico
• Rabdomiosarcoma embrionale
• Condrosarcoma (è ammissibile il condrosarcoma mixoide extrascheletrico)
• Osteosarcoma (l'osteosarcoma extrascheletrico è ammissibile)
• Famiglia di tumori Ewing/tumore neuroectodermico primitivo
• Tumore stromale gastrointestinale
• Dermatofibrosarcoma protuberans
• Per STS in cui non esiste un sistema di classificazione stabilito, o sottotipi di sarcoma che sono molto indolenti o hanno un comportamento clinico imprevedibile, l'ingresso del paziente richiede l'eventuale approvazione scritta, caso per caso, da parte del coordinatore dello studio di questo studio e della sede centrale dell'EORTC ( quartier generale).
• Blocchi tumorali rappresentativi fissati in formalina, inclusi in paraffina o vetrini di tessuto non colorati, provenienti dal tumore primario o da una lesione metastatica, devono essere disponibili per la revisione istologica centrale. La revisione centrale istologica non è richiesta prima dell'inizio del trattamento, ma è obbligatorio inviare vetrini tumorali non colorati (blocchi facoltativi) al momento dell'ingresso nello studio. La diagnosi istopatologica locale sarà accettata per l'ingresso in questo studio.
• Prima dell'arruolamento nello studio, tutti i pazienti devono avere confermato la progressione della malattia RECIST 1.1 sulla base della valutazione dello sperimentatore locale.
• Presenza di malattia misurabile secondo RECIST 1.1.
• Le lesioni tumorali situate in un'area precedentemente irradiata, o in un'area sottoposta ad altra terapia loco-regionale, sono considerate non misurabili a meno che non sia stata dimostrata progressione (aumento del 20%) nella lesione valutata dopo il trattamento locale.
• Nessuna evidenza radiografica di lesioni cavitarie (tumore primario o lesioni metastatiche).
• Nessun tumore localizzato centralmente con evidenza radiografica di invasione locale dei principali vasi sanguigni.
• Nessuna storia di metastasi del sistema nervoso centrale o diffusione del tumore leptomeningeo.
• Nessuna metastasi cerebrale attiva (ad es. stabile per <4 settimane, nessun precedente trattamento adeguato con radioterapia, sintomatico, richiedente trattamento con anticonvulsivanti; la terapia con desametasone sarà consentita se somministrata come dose stabile per almeno un mese prima della randomizzazione).
• Una (e non meno o più di una) linea di precedente chemioterapia sistemica per STS avanzato, inoperabile e/o metastatico maligno.
• È consentita una precedente chemioterapia sistemica di mantenimento neoadiuvante, adiuvante o di prima linea per STS localmente avanzato o metastatico e conta come zero linee di trattamento, a condizione che la malattia non sia progredita durante la terapia neoadiuvante e/o adiuvante o entro 12 settimane dopo il completamento della terapia il trattamento perioperatorio. Nel caso in cui la malattia sia progredita durante la chemioterapia sistemica di mantenimento neoadiuvante, adiuvante e/o di prima linea o entro 12 settimane dal suo completamento, il trattamento viene conteggiato come una linea e il paziente può teoricamente partecipare allo studio, a condizione che tutti gli altri criteri di selezione siano soddisfatti.
• Nessuna precedente esposizione a un agente ossazafosforina, inclusi ma non limitati a ifosfamide, ciclofosfamide, trofosfamide o evofosfamide (TH-302).
• Nessuna precedente esposizione a inibitori dell'angiogenesi per via orale o endovenosa, inclusi ma non limitati a inibitori della tirosina chinasi come pazopanib, sunitinib, sorafenib, axitinib o simili o anticorpi monoclonali mirati all'angiogenesi.
• Nessun'altra terapia antitumorale (terapia sistemica, radioterapia (ad eccezione del cervello e delle estremità), chirurgia, perfusione degli arti, immunoterapia) nei 28 giorni precedenti la randomizzazione.
• Nessun trattamento con un altro agente sperimentale nei 28 giorni precedenti la randomizzazione.
• Nessun trattamento con un altro agente sperimentale in concomitanza con lo studio.
• Nessuna ipersensibilità nota o controindicazioni specifiche note per l'uso di nintedanib o ifosfamide.
• Nessuna ipersensibilità nota alle arachidi o alla soia.
• Età 18 anni o più.
• Stato delle prestazioni dell'OMS (PS) 0-2.
• Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
• Midollo osseo adeguato, funzionalità epatica e renale e parametri della coagulazione:
• neutrofili ≥ 1,5 x 109/L;
• emoglobina ≥ 9 g/dL (o ≥ 5,6 mmol/L). Le trasfusioni di sangue o la somministrazione di fattori di crescita emopoietici sono consentite per raggiungere questi valori basali;
• piastrine ≥ 100 x 109/L. Le trasfusioni di piastrine o la somministrazione di fattori di crescita emopoietici sono consentite per raggiungere questi valori basali;
• Bilirubina totale ≤ ULN;
• Sono idonei i pazienti con sindrome di Gilbert e/o bilirubina < 2xULN e AST/ALT normali;
• SGPT/ALT e SGOT/AST ≤ 2,5 x ULN per pazienti con metastasi epatiche;
• SGPT/ALT e SGOT/AST ≤ 1,5x ULN per pazienti senza metastasi epatiche;
• Creatinina sierica o clearance della creatinina/eGFR entro i limiti normali rispetto al basale, valutata secondo il metodo standard locale;
• Nessuna proteinuria di grado 2 CTCAE o superiore;
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 2;
• Tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤ 50% dell'ULN istituzionale.
• Nessuna compromissione epatica Child Pugh B o C.
• Funzione cardiaca normale (frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) valutata mediante scansione di acquisizione multi-gate o ecografia cardiaca entro il range normale dell'istituto), elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) senza anomalie clinicamente rilevanti. Nessuna insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV, angina pectoris, infarto miocardico entro 1 anno prima della registrazione/randomizzazione, aritmia cardiaca clinicamente significativa o versamento pericardico.
• Nessuna ipertensione arteriosa incontrollata definita al basale come pressione arteriosa ≥ 150/100 mmHg nonostante un'adeguata terapia medica.
• Nessun uso di anticoagulanti terapeutici (ad eccezione di eparina a basso dosaggio e/o lavaggio con eparina, se necessario per il mantenimento di un dispositivo endovenoso a permanenza) o di terapia antipiastrinica (ad eccezione della terapia a basso dosaggio con acido acetilsalicilico < 325 mg al giorno).
• Nessuna predisposizione ereditaria nota per sanguinamento o tromboembolia.
• Nessuna storia di eventi emorragici o tromboembolici clinicamente significativi negli ultimi 6 mesi.
• Assenza di infezioni attive o non controllate, in particolare se richiedono antibiotici sistemici o terapia antimicrobica.
• Nessuna precedente encefalopatia di qualsiasi causa o altra condizione neurologica significativa.
• Nessuna infiammazione acuta o cronica, clinicamente rilevante della vescica urinaria.
• Assenza di gravi malattie o condizioni mediche, inclusa una storia di abuso cronico di alcol, epatite B o C attiva e cronica, infezione cronica da HIV o cirrosi epatica clinicamente rilevante.
• Assenza di disturbi gastrointestinali attivi o anomalie che interferiscono con l'assorbimento del farmaco in studio.
• Nessun trauma grave e/o intervento chirurgico negli ultimi 28 giorni prima della randomizzazione con guarigione incompleta della ferita e/o intervento chirurgico pianificato durante il periodo di studio in trattamento.
• Nessuna persistenza di tossicità correlata alla terapia clinicamente rilevante da precedente chemioterapia e/o radioterapia. Gli eventi avversi (AE) di grado 1 o 2 sono accettabili.
• Nessuna storia, negli ultimi cinque anni, di tumori maligni diversi da STS (eccetto: carcinoma a cellule basali o squamose della pelle, carcinoma in situ della cervice, carcinoma prostatico resecato in stadio pT1-2 con Gleason Score ≤ 6 e PSA postoperatorio < 0,5 ng/ml). Sono ammissibili i pazienti con una storia di altri tumori maligni che sono liberi da malattia da tale condizione per più di 5 anni.
• Assenza di qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima della registrazione/randomizzazione nello studio.
• Nessun abuso attivo di alcol o droghe.
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima della randomizzazione.
• I pazienti in età fertile/potenziale riproduttivo devono utilizzare adeguate misure di controllo delle nascite, come definito dallo sperimentatore, durante il periodo di trattamento in studio e per almeno 3 mesi (nindetanib) e 6 mesi (ifosfamide) dopo l'ultimo trattamento in studio. Un metodo di controllo delle nascite altamente efficace è definito come quello che si traduce in un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se usato in modo coerente e corretto. Poiché l'effetto di nintedanib sul metabolismo e l'efficacia dei contraccettivi non è stato studiato, i metodi di barriera devono essere applicati come seconda forma di contraccezione, per evitare la gravidanza.
• I soggetti di sesso femminile che allattano devono interrompere l'allattamento prima della randomizzazione e fino a 6 mesi dopo l'ultimo trattamento in studio.
• I partecipanti di sesso maschile sessualmente attivi devono utilizzare un metodo contraccettivo di barriera (ad es. Preservativo) durante il periodo di trattamento dello studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultimo trattamento dello studio.
• Prima della registrazione/randomizzazione del paziente, è necessario ottenere il consenso informato scritto in conformità alla conferenza internazionale sull'armonizzazione/buona pratica clinica (ICH/GCP) e alle normative nazionali/locali.
• I pazienti possono essere randomizzati in questo studio solo una volta. Nota importante: tutti i criteri di ammissibilità devono essere rispettati, in caso di potenziale deviazione è obbligatoria una discussione con la sede centrale dell'EORTC e il coordinatore dello studio.