Ph II Nintedanib vs. Ifosfamide bij wekedelensarcoom (ANITA)

Opnamecriteria/uitsluitingscriteria:

• Histologisch bewezen gevorderde, inoperabele en/of gemetastaseerde maligne STS van gemiddelde of hoge graad, met uitzondering van:
• Goed gedifferentieerd liposarcoom/atypisch lipoom
• Embryonaal rabdomyosarcoom
• Chondrosarcoom (extraskeletale myxoïde chondrosarcoom komt in aanmerking)
• Osteosarcoom (extraskeletaal osteosarcoom komt in aanmerking)
• Ewing-familie van tumoren / primitieve neuro-ectodermale tumor
• Gastro-intestinale stromale tumor
• Dermatofibrosarcoom protuberans
• Voor STS waarvoor geen vastgesteld classificatiesysteem bestaat, of sarcoomsubtypen die erg indolent zijn of een onvoorspelbaar klinisch gedrag vertonen, vereist de toelating van de patiënt prospectieve schriftelijke goedkeuring, per geval door de studiecoördinator van deze studie en het EORTC-hoofdkantoor ( hoofdkantoor).
• Representatieve met formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde tumorblokken of ongekleurde weefselglaasjes, van de primaire tumor of een metastatische laesie, moeten beschikbaar zijn voor histologische centrale beoordeling. Histologische centrale beoordeling is niet vereist voordat de behandeling start, maar het is verplicht om ongekleurde tumorglaasjes (blokken optioneel) op te sturen op het moment dat het onderzoek begint. Lokale histopathologische diagnose wordt geaccepteerd voor deelname aan deze studie.
• Voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, moeten alle patiënten een bevestigde RECIST 1.1-ziekteprogressie hebben op basis van de beoordeling van de lokale onderzoeker.
• Aanwezigheid van meetbare ziekte volgens RECIST 1.1.
• Tumorlaesies in een eerder bestraald gebied of in een gebied dat aan andere locoregionale therapie is onderworpen, worden als niet-meetbaar beschouwd, tenzij er progressie (20 % toename) van de beoordeelde laesie sinds de lokale behandeling is aangetoond.
• Geen radiografisch bewijs van cavitaire laesies (primaire tumor of metastatische laesies).
• Geen centraal gelegen tumoren met radiografisch bewijs van lokale invasie van grote bloedvaten.
• Geen voorgeschiedenis van metastasen van het centrale zenuwstelsel of verspreiding van leptomeningeale tumoren.
• Geen actieve hersenmetastasen (bijv. stabiel gedurende <4 weken, geen adequate eerdere behandeling met radiotherapie, symptomatisch, behandeling met anticonvulsiva vereist; behandeling met dexamethason is toegestaan ​​indien toegediend als stabiele dosis gedurende ten minste één maand vóór randomisatie).
• Eén (en niet minder of meer dan één) regel eerdere systemische chemotherapie voor gevorderde, niet-operabele en/of gemetastaseerde kwaadaardige STS.
• Voorafgaande neoadjuvante, adjuvante en/of eerstelijns systemische onderhoudschemotherapie voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde STS is toegestaan ​​en telt niet als nulbehandelingslijnen, op voorwaarde dat de ziekte niet verergerde tijdens neoadjuvante en/of adjuvante therapie of binnen 12 weken na voltooiing van de behandeling. de perioperatieve behandeling. Indien de ziekte voortschrijdt tijdens neoadjuvante, adjuvante en/of eerstelijns systemische onderhoudschemotherapie of binnen 12 weken na voltooiing ervan, wordt de behandeling als één regel geteld en kan de patiënt theoretisch deelnemen aan het onderzoek, op voorwaarde dat aan alle andere selectiecriteria wordt voldaan.
• Geen eerdere blootstelling aan een oxazafosforinemiddel, inclusief maar niet beperkt tot ifosfamide, cyclofosfamide, trofosfamide of evofosfamide (TH-302).
• Geen eerdere blootstelling aan orale of intraveneuze angiogeneseremmers, inclusief maar niet beperkt tot tyrosinekinaseremmers zoals pazopanib, sunitinib, sorafenib, axitinib of soortgelijke of monoklonale antilichamen gericht tegen angiogenese.
• Geen andere antikankertherapie (systemische therapie, radiotherapie (behalve voor hersenen en extremiteiten), chirurgie, perfusie van ledematen, immunotherapie) binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie.
• Geen behandeling met een ander onderzoeksmiddel binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie.
• Geen behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel gelijktijdig met het onderzoek.
• Geen bekende overgevoeligheid voor of bekende specifieke contra-indicaties voor het gebruik van nintedanib of ifosfamide.
• Geen bekende overgevoeligheid voor pinda's of sojabonen.
• Leeftijd 18 jaar of ouder.
• WHO-prestatiestatus (PS) 0-2.
• Levensverwachting van minimaal 3 maanden.
• Adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie en stollingsparameters:
• neutrofielen ≥ 1,5 x 109/L;
• hemoglobine ≥ 9 g/dl (of ≥ 5,6 mmol/l). Bloedtransfusies of de toediening van hematopoëtische groeifactoren zijn toegestaan ​​om deze basiswaarden te bereiken;
• bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L. Bloedplaatjestransfusies of de toediening van hematopoëtische groeifactoren zijn toegestaan ​​om deze basiswaarden te bereiken;
• Totaal bilirubine ≤ ULN;
• Patiënten met het syndroom van Gilbert en/of bilirubine < 2xULN en normale ASAT/ALAT komen in aanmerking;
• SGPT/ALT en SGOT/AST ≤ 2,5 x ULN voor patiënten met levermetastasen;
• SGPT/ALT en SGOT/AST ≤ 1,5x ULN voor patiënten zonder levermetastasen;
• Serumcreatinine of creatinineklaring/eGFR binnen normale limieten tot baseline, beoordeeld volgens de lokale standaardmethode;
• Geen proteïnurie CTCAE graad 2 of hoger;
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 2;
• Protrombinetijd (PT) en partiële tromboplastinetijd (PTT) ≤ 50% van institutionele ULN.
• Geen leverfunctiestoornis bij Child Pugh B of C.
• Normale hartfunctie (linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) beoordeeld door middel van multi-gated acquisitiescan of cardiale echografie binnen het normale bereik van de instelling), 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) zonder klinisch relevante afwijkingen. Geen congestief hartfalen klasse III of IV, angina pectoris, myocardinfarct binnen 1 jaar voor registratie/randomisatie, klinisch significante hartritmestoornissen of pericardiale effusie.
• Geen ongecontroleerde arteriële hypertensie gedefinieerd bij baseline als bloeddruk ≥ 150/100 mmHg ondanks adequate medische therapie.
• Geen gebruik van therapeutische anticoagulantia (behalve laaggedoseerde heparine en/of heparinespoeling indien nodig voor onderhoud van een inwendig intraveneus apparaat) of plaatjesaggregatieremmers (behalve laaggedoseerde therapie met acetylsalicylzuur < 325 mg per dag).
• Geen erfelijke aanleg voor bloedingen of trombo-embolie bekend.
• Geen voorgeschiedenis van klinisch significante hemorragische of trombo-embolische voorvallen in de afgelopen 6 maanden.
• Afwezigheid van actieve of ongecontroleerde infecties, in het bijzonder als systemische antibiotica of antimicrobiële therapie nodig zijn.
• Geen eerdere encefalopathie van welke oorzaak dan ook of andere significante neurologische aandoening.
• Geen acute of chronische, klinisch relevante ontsteking van de urineblaas.
• Afwezigheid van ernstige ziekten of medische aandoeningen, waaronder een voorgeschiedenis van chronisch alcoholmisbruik, actieve en chronische hepatitis B of C, chronische infectie met HIV of klinisch relevante levercirrose.
• Afwezigheid van actieve gastro-intestinale stoornissen of afwijkingen die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel verstoren.
• Geen ernstige verwondingen en/of operaties in de afgelopen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie met onvolledige wondgenezing en/of geplande operaties tijdens de onderzoeksperiode tijdens de behandeling.
• Geen persistentie van klinisch relevante therapiegerelateerde toxiciteit van eerdere chemotherapie en/of radiotherapie. Graad 1 of 2 bijwerkingen (AE's) zijn acceptabel.
• Geen voorgeschiedenis, in de afgelopen vijf jaar, van maligniteiten anders dan STS (behalve: basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, in situ carcinoom van de cervix, gereseceerde prostaatkanker stadium pT1-2 met Gleason-score ≤ 6 en postoperatieve PSA < 0,5 ng/ml). Patiënten met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten die langer dan 5 jaar ziektevrij zijn van die aandoening, komen in aanmerking.
• Afwezigheid van enige psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die mogelijk de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema belemmert; deze voorwaarden moeten met de patiënt worden besproken vóór registratie/randomisatie in het onderzoek.
• Geen actief alcohol- of drugsmisbruik.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten binnen 72 uur voorafgaand aan randomisatie een negatieve serumzwangerschapstest hebben.
• Patiënten die zwanger kunnen worden of zich kunnen voortplanten, dienen adequate anticonceptiemaatregelen te nemen, zoals gedefinieerd door de onderzoeker, tijdens de studiebehandelingsperiode en gedurende ten minste 3 maanden (nindetanib) en 6 maanden (ifosfamide) na de laatste studiebehandeling. Een zeer effectieve anticonceptiemethode wordt gedefinieerd als een methode die resulteert in een laag uitvalpercentage (d.w.z. minder dan 1% per jaar) bij consistent en correct gebruik. Aangezien het effect van nintedanib op het metabolisme en de werkzaamheid van anticonceptiva niet is onderzocht, moeten barrièremethoden worden toegepast als tweede vorm van anticonceptie om zwangerschap te voorkomen.
• Vrouwelijke proefpersonen die borstvoeding geven, dienen te stoppen met borstvoeding voorafgaand aan randomisatie en tot 6 maanden na de laatste onderzoeksbehandeling.
• Seksueel actieve mannelijke deelnemers moeten een barrièremethode van anticonceptie gebruiken (bijv. condoom) tijdens de studiebehandelingsperiode en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste studiebehandeling.
• Voorafgaand aan patiëntregistratie/randomisatie moet schriftelijke geïnformeerde toestemming worden verkregen in overeenstemming met de internationale conferentie over harmonisatie/goede klinische praktijken (ICH/GCP) en nationale/lokale regelgeving.
• Patiënten kunnen in deze studie slechts eenmaal worden gerandomiseerd. Belangrijke opmerking: aan alle geschiktheidscriteria moet worden voldaan, in geval van mogelijke afwijking is een gesprek met het EORTC-hoofdkantoor en de studiecoördinator verplicht.