Ph II Nintedanib vs. Ifosfamid bei Weichteilsarkom (ANITA)

Einschlusskriterien/Ausschlusskriterien:

• Histologisch nachgewiesener fortgeschrittener, inoperabler und/oder metastasierter maligner STS mittleren oder hohen Grades, ausgenommen:
• Gut differenziertes Liposarkom/atypisches Lipom
• Embryonales Rhabdomyosarkom
• Chondrosarkom (extraskelettales myxoides Chondrosarkom ist förderfähig)
• Osteosarkom (extraskelettales Osteosarkom ist förderfähig)
• Ewing-Tumorfamilie/primitiver neuroektodermaler Tumor
• Magen-Darm-Stromatumor
• Dermatofibrosarcoma protuberans
• Bei STS, bei denen kein etabliertes Einstufungssystem existiert, oder bei Sarkom-Subtypen, die sehr träge sind oder ein unvorhersehbares klinisches Verhalten aufweisen, erfordert die Aufnahme von Patienten eine prospektive schriftliche Genehmigung auf Einzelfallbasis durch den Studienkoordinator dieser Studie und den EORTC-Hauptsitz ( Hauptquartier).
• Repräsentative, in Formalin fixierte, in Paraffin eingebettete Tumorblöcke oder ungefärbte Gewebeschnitte, entweder vom Primärtumor oder einer metastatischen Läsion, müssen für eine histologische zentrale Überprüfung verfügbar sein. Eine histologische zentrale Überprüfung ist vor Beginn der Behandlung nicht erforderlich, aber es ist obligatorisch, zum Zeitpunkt des Studieneintritts ungefärbte Tumorobjektträger (Blöcke optional) einzusenden. Lokale histopathologische Diagnosen werden für die Teilnahme an dieser Studie akzeptiert.
• Vor der Aufnahme in die Studie muss bei allen Patienten eine bestätigte RECIST 1.1-Krankheitsprogression basierend auf der Beurteilung des lokalen Prüfarztes vorliegen.
• Vorhandensein einer messbaren Erkrankung gemäß RECIST 1.1.
• Tumorläsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich oder in einem Bereich befinden, der einer anderen lokoregionären Therapie unterzogen wurde, gelten als nicht messbar, es sei denn, es wurde eine Progression (20 %ige Zunahme) der untersuchten Läsion seit der lokalen Behandlung nachgewiesen.
• Kein röntgenologischer Nachweis von kavitären Läsionen (entweder Primärtumor oder metastatische Läsionen).
• Keine zentral gelegenen Tumoren mit röntgenologischem Nachweis einer lokalen Invasion großer Blutgefäße.
• Keine Vorgeschichte von Metastasen im Zentralnervensystem oder leptomeningealer Tumorausbreitung.
• Keine aktiven Hirnmetastasen (z. < 4 Wochen stabil, keine ausreichende Vorbehandlung mit Strahlentherapie, symptomatisch, Behandlung mit Antikonvulsiva erforderlich; Dexamethason-Therapie ist zulässig, wenn sie mindestens einen Monat vor der Randomisierung als stabile Dosis verabreicht wird).
• Eine (und nicht weniger oder mehr als eine) Reihe vorheriger systemischer Chemotherapie für fortgeschrittenes, inoperables und/oder metastasiertes malignes STS.
• Eine vorangegangene neoadjuvante, adjuvante und/oder systemische Erstlinien-Erhaltungschemotherapie bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem STS ist erlaubt und zählt als Nulllinien der Behandlung, vorausgesetzt, dass die Krankheit während der neoadjuvanten und/oder adjuvanten Therapie oder innerhalb von 12 Wochen nach Abschluss nicht fortgeschritten ist die perioperative Behandlung. Falls die Krankheit während einer neoadjuvanten, adjuvanten und/oder systemischen Erstlinien-Erhaltungschemotherapie oder innerhalb von 12 Wochen nach ihrem Abschluss fortschreitet, wird die Behandlung als eine Linie gezählt und der Patient kann theoretisch an der Studie teilnehmen, sofern alle anderen Auswahlkriterien erfüllt sind.
• Keine vorherige Exposition gegenüber einem Oxazaphosphorin-Wirkstoff, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Ifosfamid, Cyclophosphamid, Trofosfamid oder Evofosfamid (TH-302).
• Keine vorherige Exposition gegenüber oralen oder intravenösen Angiogenese-Inhibitoren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Pazopanib, Sunitinib, Sorafenib, Axitinib oder ähnliche oder monoklonale Antikörper, die auf Angiogenese abzielen.
• Keine andere Krebstherapie (systemische Therapie, Strahlentherapie (außer für Gehirn und Extremitäten), Operation, Perfusion der Extremitäten, Immuntherapie) innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung.
• Keine Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung.
• Keine Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat gleichzeitig mit der Studie.
• Keine bekannte Überempfindlichkeit gegen oder bekannte spezifische Kontraindikationen für die Anwendung von Nintedanib oder Ifosfamid.
• Keine bekannte Überempfindlichkeit gegen Erdnüsse oder Sojabohnen.
• Alter 18 Jahre oder älter.
• WHO-Leistungsstatus (PS) 0-2.
• Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
• Angemessene Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion und Gerinnungsparameter:
• Neutrophile ≥ 1,5 x 109/l;
• Hämoglobin ≥ 9 g/dl (oder ≥ 5,6 mmol/l). Bluttransfusionen oder die Gabe von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren sind erlaubt, um diese Ausgangswerte zu erreichen;
• Blutplättchen ≥ 100 x 109/l. Thrombozytentransfusionen oder die Gabe von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren sind erlaubt, um diese Ausgangswerte zu erreichen;
• Gesamtbilirubin ≤ ULN;
• Patienten mit Gilbert-Syndrom und/oder Bilirubin < 2 x ULN und normalem AST/ALT sind geeignet;
• SGPT/ALT und SGOT/AST ≤ 2,5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen;
• SGPT/ALT und SGOT/AST ≤ 1,5x ULN für Patienten ohne Lebermetastasen;
• Serum-Kreatinin oder Kreatinin-Clearance/eGFR innerhalb normaler Grenzen zum Ausgangswert, bestimmt nach lokaler Standardmethode;
• Keine Proteinurie CTCAE-Grad 2 oder höher;
• International normalisierte Ratio (INR) ≤ 2;
• Prothrombinzeit (PT) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 50 % der institutionellen ULN.
• Keine Leberinsuffizienz von Child Pugh B oder C.
• Normale Herzfunktion (linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF), beurteilt durch Multi-Gated Acquisition Scan oder Herzultraschall innerhalb des normalen Bereichs der Einrichtung), 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) ohne klinisch relevante Anomalien. Keine kongestive Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV, Angina pectoris, Myokardinfarkt innerhalb von 1 Jahr vor Registrierung/Randomisierung, klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen oder Perikarderguss.
• Keine unkontrollierte arterielle Hypertonie, definiert zu Studienbeginn als Blutdruck ≥ 150/100 mmHg trotz adäquater medikamentöser Therapie.
• Keine Verwendung einer therapeutischen Antikoagulation (außer niedrig dosiertem Heparin und/oder Heparin-Spülung, wie zur Aufrechterhaltung einer intravenösen Verweilvorrichtung erforderlich) oder einer Thrombozytenaggregationshemmung (außer einer niedrig dosierten Therapie mit Acetylsalicylsäure < 325 mg pro Tag).
• Keine bekannte erbliche Prädisposition für Blutungen oder Thromboembolien.
• Keine Vorgeschichte von klinisch signifikanten hämorrhagischen oder thromboembolischen Ereignissen in den letzten 6 Monaten.
• Fehlen aktiver oder unkontrollierter Infektionen, insbesondere wenn eine systemische Antibiotika- oder antimikrobielle Therapie erforderlich ist.
• Keine frühere Enzephalopathie jeglicher Ursache oder andere signifikante neurologische Erkrankung.
• Keine akute oder chronische, klinisch relevante Entzündung der Harnblase.
• Fehlen schwerwiegender Krankheiten oder medizinischer Zustände, einschließlich einer Vorgeschichte von chronischem Alkoholmissbrauch, aktiver und chronischer Hepatitis B oder C, chronischer Infektion mit HIV oder klinisch relevanter Leberzirrhose.
• Fehlen aktiver gastrointestinaler Störungen oder Anomalien, die die Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen.
• Keine größeren Verletzungen und/oder Operationen innerhalb der letzten 28 Tage vor der Randomisierung mit unvollständiger Wundheilung und/oder geplanter Operation während der Studiendauer während der Behandlung.
• Keine Persistenz klinisch relevanter therapiebedingter Toxizität durch vorangegangene Chemotherapie und/oder Strahlentherapie. Unerwünschte Ereignisse 1. oder 2. Grades (AEs) sind akzeptabel.
• Keine anderen bösartigen Erkrankungen als STS in den letzten fünf Jahren (außer: Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, resezierter Prostatakrebs im Stadium pT1-2 mit Gleason-Score ≤ 6 und postoperativem PSA < 0,5 ng/ml). Patienten mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, die seit mehr als 5 Jahren krankheitsfrei von dieser Erkrankung sind, kommen in Frage.
• Fehlen psychologischer, familiärer, soziologischer oder geografischer Umstände, die die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans möglicherweise beeinträchtigen; diese Bedingungen sollten vor der Registrierung/Randomisierung in der Studie mit dem Patienten besprochen werden.
• Kein aktiver Alkohol- oder Drogenmissbrauch.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 72 Stunden vor der Randomisierung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
• Patientinnen im gebärfähigen/reproduktionsfähigen Alter sollten während des Studienbehandlungszeitraums und für mindestens 3 Monate (Nindetanib) und 6 Monate (Ifosfamid) nach der letzten Studienbehandlung angemessene Empfängnisverhütungsmaßnahmen gemäß Definition des Prüfarztes anwenden. Eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung ist definiert als eine Methode, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Ausfallrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führt. Da die Wirkung von Nintedanib auf den Metabolismus und die Wirksamkeit von Kontrazeptiva nicht untersucht wurde, sollten Barrieremethoden als zweite Form der Empfängnisverhütung angewendet werden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden.
• Stillende weibliche Probanden sollten das Stillen vor der Randomisierung und bis 6 Monate nach der letzten Studienbehandlung unterbrechen.
• Sexuell aktive männliche Teilnehmer müssen während des Studienbehandlungszeitraums und für mindestens 3 Monate nach der letzten Studienbehandlung eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (z. B. Kondom) anwenden.
• Vor der Patientenregistrierung/Randomisierung muss gemäß der internationalen Konferenz zur Harmonisierung/guten klinischen Praxis (ICH/GCP) und den nationalen/lokalen Vorschriften eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt werden.
• Patienten können in dieser Studie nur einmal randomisiert werden. Wichtiger Hinweis: Alle Zulassungskriterien müssen eingehalten werden, bei möglicher Abweichung ist eine Rücksprache mit EORTC Headquarters und Studienkoordinator obligatorisch.