Ph II Nintedanib vs. Ifosfamid i mykt vevssarkom (ANITA)

Inkluderingskriterier/eksklusjonskriterier:

• Histologisk bevist avansert, inoperabel og/eller metastatisk malign STS av middels eller høy grad, unntatt:
• Godt differensiert liposarkom/atypisk lipom
• Embryonalt rabdomyosarkom
• Kondrosarkom (ekstraskjelett myxoid kondrosarkom er kvalifisert)
• Osteosarkom (ekstraskjelett osteosarkom er kvalifisert)
• Ewing familie av svulster/primitiv nevroektodermal svulst
• Gastrointestinal stromal svulst
• Dermatofibrosarcoma protuberans
• For STS der det ikke eksisterer et etablert graderingssystem, eller sarkom-undertyper som er svært indolente eller har en uforutsigbar klinisk atferd, krever pasientinnmelding prospektiv skriftlig godkjenning fra sak til sak av studiekoordinatoren for denne studien og EORTC-hovedkvarteret ( HQ).
• Representative formalinfikserte, parafininnstøpte tumorblokker eller ufargede vevsglass, enten fra primærtumoren eller en metastatisk lesjon, må være tilgjengelig for histologisk sentral gjennomgang. Histologisk sentral gjennomgang er ikke nødvendig før behandlingsstart, men det er obligatorisk å sende ufargede tumorlys (valgfrie blokker) på tidspunktet for studiestart. Lokal histopatologisk diagnose vil bli akseptert for inngåelse i denne studien.
• Før studieregistrering må alle pasienter ha bekreftet RECIST 1.1 sykdomsprogresjon basert på lokal etterforskers vurdering.
• Tilstedeværelse av målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1.
• Tumorlesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område, eller i et område utsatt for annen lokoregional terapi, anses som ikke-målbare med mindre det er påvist progresjon (20 % økning) i den vurderte lesjonen siden den lokale behandlingen.
• Ingen radiografiske tegn på kavitære lesjoner (enten primær svulst eller metastatiske lesjoner).
• Ingen sentralt lokaliserte svulster med radiografisk bevis på lokal invasjon av store blodårer.
• Ingen historie med metastaser i sentralnervesystemet eller spredning av leptomeningeal tumor.
• Ingen aktive hjernemetastaser (f.eks. stabil i <4 uker, ingen adekvat tidligere behandling med strålebehandling, symptomatisk, krever behandling med antikonvulsiva; deksametasonbehandling vil være tillatt hvis den administreres som stabil dose i minst én måned før randomisering).
• Én (og ikke mindre eller mer enn én) linje med tidligere systemisk kjemoterapi for avansert, inoperabel og/eller metastatisk malign STS.
• Tidligere neoadjuvant, adjuvant og/eller førstelinje vedlikeholdssystemisk kjemoterapi for lokalt avansert eller metastatisk STS er tillatt og teller som null behandlingslinjer, forutsatt at sykdommen ikke progredierte under neoadjuvant og/eller adjuvant behandling eller innen 12 uker etter fullføring av den perioperative behandlingen. I tilfelle sykdommen progredierte under neoadjuvant, adjuvant og/eller førstelinjevedlikeholdssystemisk kjemoterapi eller innen 12 uker etter at den er fullført, regnes behandlingen som én linje og pasienten kan teoretisk delta i studien, forutsatt at alle andre utvalgskriterier er oppfylt.
• Ingen tidligere eksponering for et oksazafosforinmiddel, inkludert men ikke begrenset til ifosfamid, cyklofosfamid, trofosfamid eller evofosfamid (TH-302).
• Ingen tidligere eksponering for orale eller intravenøse angiogenesehemmere, inkludert men ikke begrenset til tyrosinkinasehemmere som pazopanib, sunitinib, sorafenib, axitinib eller lignende eller monoklonale antistoffer rettet mot angiogenese.
• Ingen annen anti-kreftbehandling (systemisk terapi, strålebehandling (unntatt hjerne og ekstremiteter), kirurgi, perfusjon av lemmer, immunterapi) innen 28 dager før randomisering.
• Ingen behandling med annet undersøkelsesmiddel innen 28 dager før randomisering.
• Ingen behandling med et annet undersøkelsesmiddel samtidig med forsøket.
• Ingen kjent overfølsomhet for eller kjente spesifikke kontraindikasjoner for bruk av nintedanib eller ifosfamid.
• Ingen kjent overfølsomhet for peanøtter eller soyabønner.
• Alder 18 år eller eldre.
• WHO ytelsesstatus (PS) 0-2.
• Forventet levetid på minst 3 måneder.
• Tilstrekkelig benmarg, lever og nyrefunksjon og koagulasjonsparametere:
• nøytrofiler ≥ 1,5 x 109/L;
• hemoglobin ≥ 9 g/dL (eller ≥ 5,6 mmol/L). Blodtransfusjoner eller administrering av hematopoietiske vekstfaktorer er tillatt for å oppnå disse grunnlinjeverdiene;
• blodplater ≥ 100 x 109/L. Blodplatetransfusjoner eller administrering av hematopoietiske vekstfaktorer er tillatt for å oppnå disse grunnlinjeverdiene;
• Totalt bilirubin ≤ ULN;
• Pasienter med Gilbert syndrom og/eller bilirubin < 2xULN og normal ASAT/ALAT er kvalifisert;
• SGPT/ALT og SGOT/ASAT ≤ 2,5 x ULN for pasienter med levermetastaser;
• SGPT/ALT og SGOT/AST ≤ 1,5x ULN for pasienter uten levermetastase;
• Serumkreatinin eller kreatininclearance/eGFR innenfor normale grenser til baseline, vurdert i henhold til lokal standardmetode;
• Ingen proteinuri CTCAE grad 2 eller høyere;
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 2;
• Protrombintid (PT) og partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 50 % av institusjonell ULN.
• Ingen Child Pugh B eller C nedsatt leverfunksjon.
• Normal hjertefunksjon (venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) vurdert ved multi-gated akkvisisjonsskanning eller hjerteultralyd innenfor normalområdet til institusjonen), 12 avlednings elektrokardiogram (EKG) uten klinisk relevante abnormiteter. Ingen kongestiv hjertesvikt i klasse III eller IV, angina pectoris, hjerteinfarkt innen 1 år før registrering/randomisering, klinisk signifikant hjertearytmi eller perikardiell effusjon.
• Ingen ukontrollert arteriell hypertensjon definert ved baseline som blodtrykk ≥ 150/100 mmHg til tross for adekvat medisinsk behandling.
• Ingen bruk av terapeutisk antikoagulasjon (unntatt lavdose heparin og/eller heparinskylling etter behov for vedlikehold av en inneliggende intravenøs anordning) eller blodplatehemmende behandling (unntatt lavdosebehandling med acetylsalisylsyre < 325 mg per dag).
• Ingen kjent arvelig disposisjon for blødning eller tromboemboli.
• Ingen historie med klinisk signifikant hemorragisk eller tromboembolisk hendelse de siste 6 månedene.
• Fravær av aktive eller ukontrollerte infeksjoner, spesielt ved behov for systemisk antibiotika eller antimikrobiell behandling.
• Ingen tidligere encefalopati av noen årsak eller annen signifikant nevrologisk tilstand.
• Ingen akutt eller kronisk, klinisk relevant betennelse i urinblæren.
• Fravær av alvorlige sykdommer eller medisinske tilstander, inkludert en historie med kronisk alkoholmisbruk, aktiv og kronisk hepatitt B eller C, kronisk infeksjon med HIV eller klinisk relevant levercirrhose.
• Fravær av aktive gastrointestinale lidelser eller abnormiteter som forstyrrer absorpsjonen av studiemedikamentet.
• Ingen større skader og/eller operasjoner i løpet av de siste 28 dagene før randomisering med ufullstendig sårheling og/eller planlagt kirurgi i løpet av behandlingsstudieperioden.
• Ingen vedvarende klinisk relevant terapirelatert toksisitet fra tidligere kjemoterapi og/eller strålebehandling. Grad 1 eller 2 bivirkninger (AE) er akseptable.
• Ingen historie, i løpet av de siste fem årene, med andre maligniteter enn STS (unntatt: basal- eller plateepitelkarsinom i huden, in situ karsinom i livmorhalsen, resekert prostatakreft i trinn pT1-2 med Gleason Score ≤ 6 og postoperativ PSA < 0,5 ng/ml). Pasienter med en historie med andre maligniteter som har vært sykdomsfrie fra denne tilstanden i mer enn 5 år er kvalifisert.
• Fravær av noen psykologisk, familiær, sosiologisk eller geografisk tilstand som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen; disse forholdene bør diskuteres med pasienten før registrering/randomisering i forsøket.
• Ingen aktivt alkohol- eller narkotikamisbruk.
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serumgraviditetstest innen 72 timer før randomisering.
• Pasienter i fertil alder bør bruke adekvate prevensjonstiltak, som definert av utrederen, under studiens behandlingsperiode og i minst 3 måneder (nindetanib) og 6 måneder (ifosfamid) etter siste studiebehandling. En svært effektiv prevensjonsmetode er definert som de som resulterer i lav feilrate (dvs. mindre enn 1 % per år) når den brukes konsekvent og riktig. Siden effekten av nintedanib på metabolismen og effekten av prevensjonsmidler ikke er undersøkt, bør barrieremetoder brukes som en annen form for prevensjon for å unngå graviditet.
• Kvinnelige forsøkspersoner som ammer bør avbryte ammingen før randomisering og inntil 6 måneder etter siste studiebehandling.
• Seksuelt aktive mannlige deltakere må bruke en barrieremetode for prevensjon (f.eks. kondom) under studiebehandlingsperioden og i minst 3 måneder etter siste studiebehandling.
• Før pasientregistrering/randomisering skal det innhentes skriftlig informert samtykke i henhold til internasjonal konferanse om harmonisering/God klinisk praksis (ICH/GCP) og nasjonalt/lokalt regelverk.
• Pasienter kan bare randomiseres i denne studien én gang. Viktig merknad: Alle kvalifikasjonskriterier må overholdes, i tilfelle potensielt avvik er en diskusjon med EORTC-hovedkvarteret og studiekoordinator obligatorisk.