Ph II Nintedanib vs. Ifosfamid u sarkomu měkkých tkání (ANITA)

Kritéria zahrnutí/kritéria vyloučení:

• Histologicky prokázaný pokročilý, neoperabilní a/nebo metastatický maligní STS středního nebo vysokého stupně, s výjimkou:
• Dobře diferencovaný liposarkom/atypický lipom
• Embryonální rabdomyosarkom
• Chondrosarkom (vhodný je extraskeletální myxoidní chondrosarkom)
• Osteosarkom (extraskeletální osteosarkom je způsobilý)
• Ewingova rodina nádorů/primitivní neuroektodermální nádor
• Gastrointestinální stromální tumor
• Dermatofibrosarcoma protuberans
• U STS, kde neexistuje žádný zavedený systém hodnocení, nebo u subtypů sarkomu, které jsou velmi lhostejné nebo mají nepředvídatelné klinické chování, vyžaduje vstup pacienta prospektivní písemné schválení případ od případu koordinátorem studie této studie a ústředím EORTC ( ústředí).
• Pro histologické centrální vyšetření musí být k dispozici reprezentativní nádorové bloky fixované formalínem, zalité v parafínu nebo nebarvená tkáňová sklíčka, buď z primárního nádoru nebo metastatické léze. Před zahájením léčby není vyžadována centrální histologická kontrola, ale je povinné odeslat neobarvená sklíčka nádoru (bloky jsou volitelné) v době vstupu do studie. Pro vstup do této studie bude přijata lokální histopatologická diagnóza.
• Před zařazením do studie musí mít všichni pacienti potvrzenou progresi onemocnění podle RECIST 1.1 na základě hodnocení místního zkoušejícího.
• Přítomnost měřitelného onemocnění podle RECIST 1.1.
• Nádorové léze lokalizované v dříve ozařované oblasti nebo v oblasti podrobené jiné lokoregionální terapii jsou považovány za neměřitelné, pokud nebyla prokázána progrese (20% nárůst) hodnocené léze od lokální léčby.
• Žádný rentgenový důkaz kavitárních lézí (buď primární tumor nebo metastatické léze).
• Žádné centrálně umístěné nádory s rentgenovým důkazem lokální invaze velkých krevních cév.
• Žádná anamnéza metastáz do centrálního nervového systému nebo šíření leptomeningeálního tumoru.
• Žádné aktivní mozkové metastázy (např. stabilní < 4 týdny, bez adekvátní předchozí radioterapie, symptomatická, vyžadující léčbu antikonvulziv; léčba dexamethasonem bude povolena, pokud bude podávána ve stabilní dávce alespoň jeden měsíc před randomizací).
• Jedna (a ne méně nebo více než jedna) linie předchozí systémové chemoterapie pro pokročilé, inoperabilní a/nebo metastazující maligní STS.
• Předchozí neoadjuvantní, adjuvantní a/nebo udržovací systémová chemoterapie první linie u lokálně pokročilého nebo metastatického STS je povolena a počítá se jako nulová léčba za předpokladu, že onemocnění neprogredovalo během neoadjuvantní a/nebo adjuvantní léčby nebo do 12 týdnů po dokončení perioperační léčba. V případě, že onemocnění progredovalo během neoadjuvantní, adjuvantní nebo udržovací systémové chemoterapie první linie nebo do 12 týdnů po jejím ukončení, léčba se počítá jako jedna linie a pacient se může teoreticky studie zúčastnit, pokud jsou splněna všechna ostatní výběrová kritéria.
• Žádná předchozí expozice oxazafosforinovému činidlu, včetně, ale bez omezení, ifosfamidu, cyklofosfamidu, trofosfamidu nebo evofosfamidu (TH-302).
• Žádná předchozí expozice perorálním nebo intravenózním inhibitorům angiogeneze, včetně, aniž by byl výčet omezující, inhibitorů tyrosinkinázy, jako je pazopanib, sunitinib, sorafenib, axitinib nebo podobné nebo monoklonální protilátky zacílené na angiogenezi.
• Žádná jiná protinádorová léčba (systémová léčba, radioterapie (kromě mozku a končetin), operace, perfuze končetin, imunoterapie) během 28 dnů před randomizací.
• Žádná léčba jinou zkoumanou látkou během 28 dnů před randomizací.
• Žádná léčba jinou zkoumanou látkou souběžně se zkouškou.
• Žádná známá přecitlivělost na nebo známé specifické kontraindikace pro použití nintedanibu nebo ifosfamidu.
• Není známa přecitlivělost na arašídy nebo sójové boby.
• Věk 18 let nebo starší.
• Stav výkonnosti WHO (PS) 0-2.
• Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce.
• Přiměřené parametry kostní dřeně, jater a ledvin a koagulační parametry:
• neutrofily ≥ 1,5 x 109/l;
• hemoglobin ≥ 9 g/dl (nebo ≥ 5,6 mmol/l). K dosažení těchto základních hodnot jsou povoleny krevní transfuze nebo podávání hematopoetických růstových faktorů;
• krevní destičky ≥ 100 x 109/l. K dosažení těchto základních hodnot jsou povoleny transfuze krevních destiček nebo podávání hematopoetických růstových faktorů;
• Celkový bilirubin ≤ ULN;
• Vhodné jsou pacienti s Gilbertovým syndromem a/nebo bilirubinem < 2xULN a normální AST/ALT;
• SGPT/ALT a SGOT/AST ≤ 2,5 x ULN u pacientů s jaterními metastázami;
• SGPT/ALT a SGOT/AST ≤ 1,5x ULN u pacientů bez jaterních metastáz;
• Sérový kreatinin nebo clearance kreatininu/eGFR v normálních mezích výchozí hodnoty, hodnoceno podle místní standardní metody;
• Žádná proteinurie CTCAE stupeň 2 nebo vyšší;
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 2;
• Protrombinový čas (PT) a parciální tromboplastinový čas (PTT) ≤ 50 % ústavní ULN.
• Žádné Child-Pugh poškození jater B nebo C.
• Normální srdeční funkce (ejekční frakce levé komory (LVEF) hodnocená vícenásobným akvizičním skenem nebo ultrazvukem srdce v normálním rozsahu instituce), 12svodový elektrokardiogram (EKG) bez klinicky významných abnormalit. Žádné městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV, angina pectoris, infarkt myokardu během 1 roku před registrací/randomizací, klinicky významná srdeční arytmie nebo perikardiální výpotek.
• Žádná nekontrolovaná arteriální hypertenze definovaná na počátku jako krevní tlak ≥ 150/100 mmHg navzdory adekvátní lékařské terapii.
• Nepoužívat terapeutickou antikoagulaci (s výjimkou nízkých dávek heparinu a/nebo heparinového výplachu, jak je potřeba k udržení trvalého intravenózního infuze) nebo protidestičkové terapie (s výjimkou nízkodávkové léčby kyselinou acetylsalicylovou < 325 mg denně).
• Žádná známá dědičná predispozice ke krvácení nebo tromboembolismu.
• Žádná anamnéza klinicky významné hemoragické nebo tromboembolické příhody za posledních 6 měsíců.
• Absence aktivních nebo nekontrolovaných infekcí, zejména pokud vyžadují systémová antibiotika nebo antimikrobiální léčbu.
• Žádná předchozí encefalopatie z jakékoli příčiny nebo jiný významný neurologický stav.
• Žádný akutní nebo chronický, klinicky relevantní zánět močového měchýře.
• Absence závažných onemocnění nebo zdravotních stavů, včetně anamnézy chronického zneužívání alkoholu, aktivní a chronické hepatitidy B nebo C, chronické infekce HIV nebo klinicky relevantní cirhózy jater.
• Absence aktivních gastrointestinálních poruch nebo abnormalit, které interferují s absorpcí studovaného léčiva.
• Žádná velká zranění a/nebo chirurgický zákrok během posledních 28 dnů před randomizací s neúplným hojením ran a/nebo plánovaným chirurgickým zákrokem během období studie s léčbou.
• Žádné přetrvávání klinicky relevantní toxicity související s léčbou z předchozí chemoterapie a/nebo radioterapie. Nežádoucí účinky (AE) 1. nebo 2. stupně jsou přijatelné.
• Za posledních pět let nebyly v anamnéze žádné jiné malignity než STS (s výjimkou: bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, in situ karcinomu děložního čípku, resekovaného karcinomu prostaty ve stádiu pT1-2 s Gleasonovým skóre ≤ 6 a pooperačním PSA < 0,5 ng/ml). Způsobilí jsou pacienti s anamnézou jiných malignit, kteří jsou bez tohoto onemocnění déle než 5 let.
• Absence jakéhokoli psychologického, rodinného, ​​sociologického nebo geografického stavu, který by mohl bránit dodržování protokolu studie a plánu sledování; tyto podmínky by měly být projednány s pacientem před registrací/randomizací ve studii.
• Žádné aktivní zneužívání alkoholu nebo drog.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před randomizací.
• Pacientky ve fertilním/reprodukčním věku by měly používat adekvátní antikoncepční opatření, jak je definováno zkoušejícím, během období léčby ve studii a po dobu nejméně 3 měsíců (nindetanib) a 6 měsíců (ifosfamid) po poslední léčbě ve studii. Vysoce účinná metoda kontroly porodnosti je definována jako metoda, která vede k nízké míře selhání (tj. méně než 1 % ročně), pokud je používána důsledně a správně. Protože účinek nintedanibu na metabolismus a účinnost antikoncepce nebyl zkoumán, měly by být jako druhá forma antikoncepce použity bariérové ​​metody, aby se zabránilo otěhotnění.
• Ženy, které kojí, by měly přerušit kojení před randomizací a do 6 měsíců po poslední léčbě ve studii.
• Sexuálně aktivní mužští účastníci musí používat bariérovou metodu antikoncepce (např. kondom) během období studijní léčby a alespoň 3 měsíce po poslední léčbě ve studii.
• Před registrací/randomizací pacienta je nutné získat písemný informovaný souhlas podle mezinárodní konference o harmonizaci/správné klinické praxi (ICH/GCP) a národních/místních předpisů.
• Pacienti mohou být v této studii randomizováni pouze jednou. Důležitá poznámka: Musí být dodržena všechna kritéria způsobilosti, v případě potenciální odchylky je povinná konzultace s centrálou EORTC a koordinátorem studie.