Ph II Nintedanib vs. Ifosfamid w mięsaku tkanek miękkich (ANITA)

Kryteria włączenia/kryteria wykluczenia:

• Potwierdzony histologicznie zaawansowany, nieoperacyjny i/lub przerzutowy złośliwy MTM średniego lub wysokiego stopnia, z wyłączeniem:
• Dobrze zróżnicowany tłuszczakomięsak/tłuszczak atypowy
• Zarodkowy mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy
• Chrzęstniakomięsak (kwalifikuje się pozaszkieletowy chrzęstniakomięsak śluzowaty)
• Kostniakomięsak (kostniakomięsak pozaszkieletowy kwalifikuje się)
• Rodzina guzów Ewinga / prymitywny guz neuroektodermalny
• Guz podścieliskowy przewodu pokarmowego
• Dermatofibrosarcoma protuberans
• W przypadku MTM, w przypadku których nie istnieje ustalony system klasyfikacji, lub podtypów mięsaka, które są bardzo powolne lub mają nieprzewidywalny przebieg kliniczny, zgłoszenie pacjenta wymaga prospektywnej pisemnej zgody, indywidualnie dla każdego przypadku, przez koordynatora badania tego badania i centralę EORTC ( kwatera główna).
• Reprezentatywne bloczki guza utrwalone w formalinie, zatopione w parafinie lub niebarwione preparaty tkankowe, pochodzące z guza pierwotnego lub zmiany przerzutowej, muszą być dostępne do centralnego przeglądu histologicznego. Centralny przegląd histologiczny nie jest wymagany przed rozpoczęciem leczenia, ale obowiązkowe jest przesłanie niebarwionych preparatów guza (bloki opcjonalne) w momencie włączenia do badania. Lokalna diagnoza histopatologiczna zostanie przyjęta do udziału w tym badaniu.
• Przed włączeniem do badania wszyscy pacjenci muszą mieć potwierdzoną progresję choroby RECIST 1.1 na podstawie oceny lokalnego badacza.
• Obecność mierzalnej choroby zgodnie z RECIST 1.1.
• Zmiany nowotworowe zlokalizowane w obszarze wcześniej napromienianym lub innym miejscu poddanym terapii lokoregionalnej uznaje się za niemierzalne, chyba że wykazano progresję (wzrost o 20%) w ocenianej zmianie od czasu leczenia miejscowego.
• Brak radiograficznych dowodów zmian jamistych (guza pierwotnego lub zmian przerzutowych).
• Brak centralnie zlokalizowanych guzów z radiograficznymi dowodami miejscowej inwazji głównych naczyń krwionośnych.
• Brak historii przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego lub rozprzestrzeniania się guza opon mózgowo-rdzeniowych.
• Brak aktywnych przerzutów do mózgu (np. stabilny <4 tyg., brak adekwatnego wcześniejszego leczenia radioterapią, objawowy, wymagający leczenia lekami przeciwdrgawkowymi; terapia deksametazonem będzie dozwolona, ​​jeśli będzie podawana jako stabilna dawka przez co najmniej jeden miesiąc przed randomizacją).
• Jedna (i nie mniej lub więcej niż jedna) linia wcześniejszej ogólnoustrojowej chemioterapii zaawansowanego, nieoperacyjnego i/lub przerzutowego złośliwego MTM.
• Uprzednia chemioterapia systemowa neoadiuwantowa, adiuwantowa i/lub pierwszego rzutu podtrzymująca w leczeniu MTM miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami jest dozwolona i nie liczy się jako linia zerowa leczenia, pod warunkiem że nie doszło do progresji choroby w trakcie leczenia neoadiuwantowego i/lub adiuwantowego lub w ciągu 12 tygodni po zakończeniu leczenie okołooperacyjne. W przypadku progresji choroby w trakcie chemioterapii systemowej neoadiuwantowej, adjuwantowej i/lub pierwszej linii podtrzymującej lub w ciągu 12 tygodni po jej zakończeniu, leczenie jest liczone jako jedna linia i pacjent teoretycznie może uczestniczyć w badaniu, o ile spełnione są wszystkie pozostałe kryteria selekcji.
• Brak wcześniejszej ekspozycji na środek oksazafosforowy, w tym między innymi ifosfamid, cyklofosfamid, trofosfamid lub ewofosfamid (TH-302).
• Brak wcześniejszej ekspozycji na doustne lub dożylne inhibitory angiogenezy, w tym między innymi inhibitory kinazy tyrozynowej, takie jak pazopanib, sunitynib, sorafenib, aksytynib lub podobne lub monoklonalne przeciwciała ukierunkowane na angiogenezę.
• Żadna inna terapia przeciwnowotworowa (terapia ogólnoustrojowa, radioterapia (z wyjątkiem mózgu i kończyn), operacja, perfuzja kończyn, immunoterapia) w ciągu 28 dni przed randomizacją.
• Brak leczenia innym badanym środkiem w ciągu 28 dni przed randomizacją.
• Brak leczenia innym badanym środkiem jednocześnie z badaniem.
• Brak znanej nadwrażliwości lub znanych przeciwwskazań do stosowania nintedanibu lub ifosfamidu.
• Brak znanej nadwrażliwości na orzeszki ziemne lub soję.
• Wiek 18 lat lub więcej.
• Stan sprawności WHO (PS) 0-2.
• Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące.
• Odpowiednia czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek oraz parametry krzepnięcia:
• neutrofile ≥ 1,5 x 109/l;
• stężenie hemoglobiny ≥ 9 g/dl (lub ≥ 5,6 mmol/l). Transfuzje krwi lub podawanie hematopoetycznych czynników wzrostu są dozwolone w celu osiągnięcia tych wartości wyjściowych;
• płytki krwi ≥ 100 x 109/l. Transfuzje płytek krwi lub podawanie hematopoetycznych czynników wzrostu pozwalają osiągnąć te wartości wyjściowe;
• bilirubina całkowita ≤ GGN;
• Kwalifikują się pacjenci z zespołem Gilberta i/lub stężeniem bilirubiny < 2xGGN i prawidłowymi wartościami AST/ALT;
• SGPT/ALT i SGOT/AST ≤ 2,5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby;
• SGPT/ALT i SGOT/AST ≤ 1,5x GGN u pacjentów bez przerzutów do wątroby;
• Stężenie kreatyniny w surowicy lub klirens kreatyniny/eGFR w granicach normy w stosunku do wartości wyjściowych, ocenione zgodnie z lokalną standardową metodą;
• Brak białkomoczu stopnia 2 lub wyższego według CTCAE;
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 2;
• Czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≤ 50% ULN w placówce.
• Brak zaburzeń czynności wątroby klasy B lub C w skali Child-Pugh.
• Prawidłowa czynność serca (frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) oceniana za pomocą wielobramkowej akwizycji lub ultrasonografii serca w zakresie prawidłowym dla danej placówki), elektrokardiogram (EKG) z 12 odprowadzeń bez istotnych klinicznie nieprawidłowości. Brak zastoinowej niewydolności serca klasy III lub IV, dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego w ciągu 1 roku przed rejestracją/randomizacją, klinicznie istotnej arytmii serca lub wysięku osierdziowego.
• Brak niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego zdefiniowanego na początku badania jako ciśnienie krwi ≥ 150/100 mmHg pomimo odpowiedniego leczenia.
• Zakaz stosowania terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych (z wyjątkiem małych dawek heparyny i/lub przepłukiwania heparyną, jeśli jest to konieczne do utrzymania stałego wlewu dożylnego) ani terapii przeciwpłytkowych (z wyjątkiem terapii małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego < 325 mg na dobę).
• Brak znanych dziedzicznych predyspozycji do krwawień lub choroby zakrzepowo-zatorowej.
• Brak historii klinicznie istotnego zdarzenia krwotocznego lub zakrzepowo-zatorowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Brak aktywnych lub niekontrolowanych infekcji, zwłaszcza jeśli wymagają ogólnoustrojowych antybiotyków lub terapii przeciwdrobnoustrojowej.
• Brak wcześniejszej encefalopatii jakiejkolwiek przyczyny lub innego istotnego stanu neurologicznego.
• Brak ostrego lub przewlekłego, klinicznie istotnego zapalenia pęcherza moczowego.
• Brak poważnych chorób lub schorzeń, w tym przewlekłego nadużywania alkoholu w wywiadzie, aktywnego i przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, przewlekłego zakażenia wirusem HIV lub klinicznie istotnej marskości wątroby.
• Brak aktywnych zaburzeń żołądkowo-jelitowych lub nieprawidłowości, które zakłócają wchłanianie badanego leku.
• Brak poważnych urazów i/lub operacji w ciągu ostatnich 28 dni przed randomizacją z niecałkowitym gojeniem się rany i/lub planowaną operacją podczas okresu badania w trakcie leczenia.
• Brak utrzymywania się istotnej klinicznie toksyczności związanej z wcześniejszą chemioterapią i/lub radioterapią. Dopuszczalne są zdarzenia niepożądane (AE) stopnia 1. lub 2.
• Brak historii nowotworów złośliwych innych niż MTM w ciągu ostatnich 5 lat (z wyjątkiem: raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka in situ szyjki macicy, wyciętego raka gruczołu krokowego w stopniu zaawansowania pT1-2 z punktacją Gleasona ≤ 6 i pooperacyjnym PSA < 0,5) ng/ml). Kwalifikują się pacjenci z historią innych nowotworów złośliwych, którzy są wolni od tej choroby przez ponad 5 lat.
• Brak jakichkolwiek warunków psychologicznych, rodzinnych, socjologicznych lub geograficznych potencjalnie utrudniających przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji; warunki te należy omówić z pacjentem przed rejestracją/randomizacją w badaniu.
• Brak czynnego nadużywania alkoholu lub narkotyków.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed randomizacją.
• Pacjenci w wieku rozrodczym/potencjalni rozrodczy powinni stosować odpowiednie środki kontroli urodzeń określone przez badacza w okresie leczenia w ramach badania oraz przez co najmniej 3 miesiące (nindetanib) i 6 miesięcy (ifosfamid) po ostatnim leczeniu w ramach badania. Wysoce skuteczna metoda antykoncepcji to taka, która przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu skutkuje niskim odsetkiem niepowodzeń (tj. poniżej 1% rocznie). Ponieważ nie badano wpływu nintedanibu na metabolizm i skuteczność środków antykoncepcyjnych, w celu uniknięcia ciąży należy stosować mechaniczne metody antykoncepcji jako drugą formę antykoncepcji.
• Kobiety karmiące piersią powinny przerwać karmienie piersią przed randomizacją i do 6 miesięcy po ostatnim badanym leku.
• Aktywni seksualnie uczestnicy płci męskiej muszą stosować mechaniczną metodę antykoncepcji (np. prezerwatywę) w okresie leczenia w ramach badania i przez co najmniej 3 miesiące po ostatnim leczeniu w ramach badania.
• Przed rejestracją/randomizacją pacjenta należy uzyskać pisemną świadomą zgodę zgodnie z międzynarodową konferencją na temat harmonizacji/dobrej praktyki klinicznej (ICH/GCP) oraz przepisami krajowymi/lokalnymi.
• Pacjenci mogą być randomizowani w tym badaniu tylko raz. Ważna uwaga: Należy przestrzegać wszystkich kryteriów kwalifikowalności, w przypadku potencjalnego odstępstwa obowiązkowa jest dyskusja z siedzibą główną EORTC i koordynatorem badań.