Ph II Nintedanib kontra ifoszfamid lágyszöveti szarkómában (ANITA)

Bevételi kritériumok/kizárási kritériumok:

• Szövettanilag bizonyítottan előrehaladott, inoperábilis és/vagy metasztatikus, közepes vagy magas fokú rosszindulatú STS, kivéve:
• Jól differenciált liposarcoma/atípusos lipoma
• Embrionális rhabdomyosarcoma
• Chondrosarcoma (extraskeletalis myxoid chondrosarcoma alkalmas)
• Osteosarcoma (extraskeletalis osteosarcoma alkalmas)
• Ewing tumorcsalád/primitív neuroektodermális daganat
• Gastrointestinalis stroma tumor
• Dermatofibrosarcoma protuberans
• Az olyan STS-ek esetében, ahol nem létezik besorolási rendszer, vagy olyan szarkóma-altípusok vannak, amelyek nagyon indolensek vagy kiszámíthatatlan klinikai viselkedést mutatnak, a páciens felvételéhez a vizsgálat vizsgálati koordinátorának és az EORTC központjának eseti alapon írásbeli jóváhagyása szükséges ( HQ).
• Reprezentatív formalinnal fixált, paraffinba ágyazott tumorblokkoknak vagy festetlen szövetlemezeknek, akár az elsődleges daganatból, akár metasztatikus lézióból, rendelkezésre kell állniuk a szövettani központi áttekintéshez. A kezelés megkezdése előtt nincs szükség szövettani központi felülvizsgálatra, de a vizsgálatba való belépéskor kötelező elküldeni a festetlen tumorlemezeket (opcionális blokkok). A helyi kórszövettani diagnózist elfogadják ebbe a vizsgálatba.
• A vizsgálatba való felvétel előtt minden betegnek rendelkeznie kell a RECIST 1.1-es betegség progressziójával a helyi vizsgáló értékelése alapján.
• Mérhető betegség jelenléte a RECIST szerint 1.1.
• A korábban besugárzott területen vagy más loko-regionális terápiának alávetett területen elhelyezkedő daganatos elváltozások nem tekinthetők mérhetőnek, kivéve, ha a helyi kezelés óta kimutatható progresszió (20%-os növekedés) a vizsgált elváltozásban.
• Nincs radiográfiai bizonyíték az üreges elváltozásokról (sem primer tumor, sem metasztatikus elváltozás).
• Nincsenek központilag elhelyezkedő daganatok, amelyek radiográfiai bizonyítékai a fő erek helyi inváziójának.
• A kórelőzményben nincs központi idegrendszeri metasztázis vagy leptomeningeális daganat terjedése.
• Nincsenek aktív agyi metasztázisok (pl. <4 hétig stabil, nincs megfelelő korábbi sugárterápiás kezelés, tüneti, görcsoldó kezelést igényel; a dexametazon terápia akkor engedélyezett, ha stabil dózisban adják legalább egy hónapig a randomizálás előtt).
• Egy (és nem kevesebb vagy több) korábbi szisztémás kemoterápia sorozata előrehaladott, inoperábilis és/vagy metasztatikus rosszindulatú STS-re.
• Előzetes neoadjuváns, adjuváns és/vagy első vonalbeli fenntartó szisztémás kemoterápia lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus STS esetén megengedett, és ez nulla kezelési sornak számít, feltéve, hogy a betegség nem fejlődött a neoadjuváns és/vagy adjuváns terápia során vagy a kezelés befejezését követő 12 héten belül. a perioperatív kezelés. Abban az esetben, ha a betegség neoadjuváns, adjuváns és/vagy első vonalbeli fenntartó szisztémás kemoterápia során vagy annak befejezését követő 12 héten belül előrehaladt, a kezelés egy sornak számít, és a beteg elméletileg részt vehet a vizsgálatban, amennyiben minden egyéb kiválasztási kritérium teljesül.
• Nincs előzetes expozíció oxazafoszforin hatóanyaggal, beleértve, de nem kizárólagosan, ifoszfamidot, ciklofoszfamidot, trofoszfamidot vagy evofoszfamidot (TH-302).
• Nincs előzetes expozíció orális vagy intravénás angiogenezis-gátlókkal, beleértve, de nem kizárólagosan a tirozin-kináz-gátlókat, például a pazopanibet, a szunitinibet, a szorafenibet, az axitinibet vagy hasonló vagy az angiogenezist célzó monoklonális antitesteket.
• Nincs más rákellenes terápia (szisztémás terápia, sugárterápia (az agy és a végtagok kivételével), műtét, végtagperfúzió, immunterápia) a randomizációt megelőző 28 napon belül.
• Nincs kezelés más vizsgálati szerrel a randomizálást megelőző 28 napon belül.
• A vizsgálattal egyidejűleg nincs kezelés más vizsgált szerrel.
• A nintedanibbal vagy az ifoszfamiddal szembeni túlérzékenység vagy specifikus ellenjavallatok nem ismertek.
• Nem ismert túlérzékenység földimogyoróval vagy szójababbal.
• 18 éves vagy idősebb.
• WHO teljesítményállapot (PS) 0-2.
• A várható élettartam legalább 3 hónap.
• Megfelelő csontvelő-, máj- és vesefunkció, valamint véralvadási paraméterek:
• neutrofilek ≥ 1,5 x 109/l;
• hemoglobin ≥ 9 g/dl (vagy ≥ 5,6 mmol/l). Vérátömlesztés vagy hematopoietikus növekedési faktorok beadása megengedett ezen alapértékek eléréséhez;
• vérlemezkék ≥ 100 x 109/L. A vérlemezke-transzfúzió vagy a hematopoietikus növekedési faktorok beadása megengedett ezen alapértékek eléréséhez;
• Összes bilirubin ≤ ULN;
• Gilbert-szindrómában és/vagy bilirubinnal < 2xULN és normál AST/ALT-értékkel rendelkező betegek jogosultak;
• SGPT/ALT és SGOT/AST ≤ 2,5 x ULN májmetasztázisban szenvedő betegeknél;
• SGPT/ALT és SGOT/AST ≤ 1,5x ULN a májmetasztázis nélküli betegeknél;
• A szérum kreatinin vagy kreatinin-clearance/eGFR a kiindulási érték normál határain belül, a helyi standard módszer szerint értékelve;
• Nincs proteinuria CTCAE 2-es vagy magasabb fokozatú;
• Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 2;
• A protrombin idő (PT) és a parciális tromboplasztin idő (PTT) ≤ az intézményi ULN 50%-a.
• Nincs Child Pugh B vagy C májkárosodás.
• Normál szívműködés (bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) többkapus felvételi szkenneléssel vagy szív-ultrahanggal az intézmény normál tartományán belül), 12 elvezetéses elektrokardiogram (EKG) klinikailag jelentős eltérések nélkül. Nem volt III. vagy IV. osztályú pangásos szívelégtelenség, angina pectoris, szívinfarktus a regisztráció/randomizálás előtti 1 éven belül, klinikailag jelentős szívritmuszavar vagy szívburok effúzió.
• Nincs kontrollálatlan artériás hipertónia, amelyet a kiinduláskor ≥ 150/100 Hgmm vérnyomásként határoztak meg a megfelelő orvosi kezelés ellenére.
• Terápiás véralvadásgátló szerek alkalmazása (kivéve az alacsony dózisú heparint és/vagy heparin öblítést, amely szükséges a bent lévő intravénás készülék fenntartásához) vagy vérlemezke-ellenes terápia (kivéve az alacsony dózisú acetilszalicilsav <325 mg/nap) terápiát.
• Nem ismert örökletes hajlam vérzésre vagy thromboemboliára.
• Az elmúlt 6 hónapban nem fordult elő klinikailag jelentős vérzéses vagy thromboemboliás esemény.
• Aktív vagy kontrollálatlan fertőzések hiánya, különösen, ha szisztémás antibiotikum vagy antimikrobiális terápia szükséges.
• Semmilyen okból nem volt korábbi encephalopathia vagy egyéb jelentős neurológiai állapot.
• Nincs akut vagy krónikus, klinikailag jelentős húgyhólyag-gyulladás.
• Súlyos betegségek vagy egészségügyi állapotok hiánya, beleértve az anamnézisben szereplő krónikus alkoholfogyasztást, aktív és krónikus hepatitis B vagy C, krónikus HIV-fertőzés vagy klinikailag jelentős májcirrhosis.
• Aktív gyomor-bélrendszeri rendellenességek vagy rendellenességek hiánya, amelyek megzavarják a vizsgált gyógyszer felszívódását.
• Nem történt jelentős sérülés és/vagy műtét a véletlen besorolást megelőző 28 napon belül, nem teljes sebgyógyulás és/vagy tervezett műtét a kezelés alatti vizsgálati időszak alatt.
• A korábbi kemoterápiás és/vagy sugárkezelési terápia klinikailag releváns toxicitása nem marad fenn. Az 1. vagy 2. fokozatú nemkívánatos események (AE) elfogadhatók.
• Az elmúlt öt évben az STS-n kívül nem szerepelt más rosszindulatú daganat (kivéve: bazális vagy laphámsejtes bőrkarcinóma, méhnyak in situ karcinóma, reszekált prosztatarák, stádiumú pT1-2, Gleason Score ≤ 6 és posztoperatív PSA < 0,5 ng/ml). Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében más rosszindulatú daganatok szerepelnek, akik több mint 5 éve mentesek az adott állapottól.
• Bármilyen pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi körülmény hiánya, amely akadályozhatja a vizsgálati protokollnak és a nyomon követési ütemtervnek való megfelelést; ezeket a feltételeket meg kell beszélni a pácienssel a vizsgálatban való regisztráció/randomizálás előtt.
• Nincs aktív alkohol- vagy kábítószer-visszaélés.
• A fogamzóképes nőknél (WOCBP) negatív szérum terhességi tesztet kell végezni a randomizálás előtt 72 órán belül.
• A fogamzóképes/reproduktív korban lévő betegeknek megfelelő fogamzásgátlási intézkedéseket kell alkalmazniuk a vizsgáló által meghatározottak szerint a vizsgálati kezelés időtartama alatt, és legalább 3 hónapig (nindetanib) és 6 hónapig (ifoszfamid) az utolsó vizsgálati kezelés után. Nagyon hatékony születésszabályozási módszernek minősülnek azok, amelyek következetes és helyes használat esetén alacsony sikertelenségi arányt (azaz kevesebb, mint évi 1%-ot) eredményeznek. Mivel a nintedanib hatását a fogamzásgátlók metabolizmusára és hatékonyságára nem vizsgálták, a terhesség elkerülése érdekében a fogamzásgátlás második formájaként barrier-elvű módszereket kell alkalmazni.
• Azoknak a női alanyoknak, akik szoptatnak, abba kell hagyniuk a szoptatást a randomizálás előtt és az utolsó vizsgálati kezelést követő 6 hónapig.
• A szexuálisan aktív férfi résztvevőknek akadálymentes fogamzásgátlási módszert (például óvszert) kell alkalmazniuk a vizsgálati kezelési időszak alatt és legalább 3 hónapig az utolsó vizsgálati kezelés után.
• A betegek nyilvántartásba vétele/randomizálása előtt írásos beleegyezést kell szerezni a harmonizációról/helyes klinikai gyakorlatról (ICH/GCP) és a nemzeti/helyi szabályozásról szóló nemzetközi konferencia szerint.
• Ebben a vizsgálatban a betegek csak egyszer randomizálhatók. Fontos megjegyzés: Minden alkalmassági feltételt be kell tartani, esetleges eltérés esetén az EORTC központjával és a vizsgálati koordinátorral folytatott megbeszélés kötelező.