Ulcerös kolit Återfallsförebyggande av prebiotika

Mål: Baserat på effekten av inulin plus FOS visad vid experimentell kolit samt deras förmåga att förbättra aktiv human UC föreslår utredarna en dubbelblind placebokontrollerad studie med Synergy1, en 1:1 FOS/inulinblandning, hos patienter i klinisk remission från UC. De specifika syftena med denna studie är följande:

1. För att avgöra om β-fruktaner är effektiva för att upprätthålla klinisk remission hos UC-patienter.
2. Att undersöka verkningsmekanismerna för β-fruktaner på tarmmikrobiotans sammansättning och funktion och värdimmunsvar hos dessa patienter.

Det antas att β-fruktaner kommer att förlänga remission hos UC-patienter med inaktiv sjukdom som bibehålls på standardläkemedelsterapi och att den gynnsamma prebiotikaeffekten är associerad med förbättrad kolonenergihomeostas som ett resultat av specifik stimulering av butyrat- och/eller annan SCFA-producerande mikroorganismer i kombination med förbättrad värdslemhinneenergi och inflammationsreglering.

Den föreslagna rättegången

Studiedesign: En dubbelblind placebokontrollerad klinisk prövning

Intervention och behandlingslängd: Alla patienter i behandlingsgruppen kommer att få cikoriahärledd β-fruktaninulin plus FOS (1:1) ("Synergy1") i 6 månader. Synergy1 kommer att administreras som 7,5 grams dos två gånger om dagen som ett färdigförpackat pulver tillsatt till måltider och tillhandahålls av Beneo-Orafti. Denna prebiotiska dos på 15 gram per dag visade sig vara mest effektiv vid behandling av mild till måttligt aktiv UC i utredarens tidigare pilotstudie. Patienter i placebogruppen kommer att få icke-fermenterbart maltodextrin med liknande utseende, dosering och frekvens som β-fruktaner. Patienter som fullföljt den 6 månader långa behandlingsperioden kommer att övervakas för sjukdomsrelaterade symtom i ytterligare 6 månader.

Samintervention: Deltagarna kommer att fortsätta med standardunderhållsterapi under hela försöket. Deltagarna kommer att uppmanas att behålla sin vanliga kost. Detta kommer att bekräftas genom att försökspersonerna fyller i Food Frequency Questionnaire och bedömer kostintaget vid 0 och 6 månader efter studien, eller vid återfall, med hjälp av onlinesystem. Överensstämmelse kommer att bedömas genom räkningar av studiemedelspaket och genom metabolomisk analys av deltagarnas serum och urin.

Provprover: Fekala prover kommer att samlas in för avföring av kalprotektin (FC) och mikrobiotaanalys vid 0, 1, 3, 6 och 12 månader, eller vid återfall. Kolonbiopsier kommer att samlas in mellan 15-20 cm från anus för värdslemhinnesvar (4 biopsier), mikrobiotastudier (4 biopsier) och histologi (2 biopsier) i början och vid 6 månader, eller vid återfall. Urin och blod/serum kommer att samlas in för metabolomisk analys vid 0, 1, 3 och 6 månaders behandling, eller vid återfall. Kolon luminala tvättar kommer att samlas in vid starten och vid 6 månader eller vid återfall under sigmoidoskopiundersökningen.

Provstorlek: Nittio patienter, 45 i varje arm, kommer att behövas för att upptäcka en skillnad på 30 % i andelen UC-patienter med kliniskt återfall efter 6 månader med en styrka på 80 % med ett dubbelsidigt p=0,05-nivåtest. En förväntad avhoppsfrekvens för denna studie kommer att vara 10 %, baserat på tidigare underhållsstudier, därför kommer den totala urvalsstorleken för denna studie att vara 100 patienter.

Resultat:

Primärt utfall: Andelen patienter med återfall under 6 månader. Återfall definieras som en ökning av Mayo-poängen med 3 eller mer med en endoskopigrad lika med eller mer än 2, och rektal blödning i minst 3 dagar. Återfallsfrekvensen i den prebiotikabehandlade gruppen vid 6 månader kommer att jämföras med återfallsfrekvensen i placebogruppen.

Sekundära utfall: 1) Tid för återfall. 2) Patientefterlevnad och tolerabilitet. Överensstämmelse kommer att bedömas som ett förhållande mellan förpackningar (använda) dividerat med det totala antalet förpackningar som distribueras under 6 månader. Tolerabiliteten kommer att bedömas av ett validerat frågeformulär av Casellas et al om biverkningar som uppblåsthet och gasbildning, följsamhet per förpackning, pillerräkning och metabolomisk analys efter 3 och 6 månader, eller vid återfall. 3) Tarminflammation (mätt med fekalt kalprotektin) vid baslinjen och månader 1, 3 och 6, eller vid återfall. 4) Mikroskopiska inflammationspoäng (0 och 6 månader, eller vid återfall)

Grundläggande vetenskapliga parametrar: 1) Kolonbiopsier för cytokinmätning, butyrattransportörer och oxidationsväg och Mucin 2 (MUC2) mRNA-expressionsanalys, histologisk bedömning och karakterisering och kvantifiering av den mukosaassocierade mikrobiotan; 2) Avföring och urin för bedömning av fekala kalprotektinkoncentrationer, den luminala mikrobiotan och dess metaboliska produkter med hjälp av pyrosekvensering, kvantitativ PCR (qPCR) och gaskromatografi (GC) och kärnmagnetisk resonans (NMR); 3) Blod/serum för metabolomisk analys med GC och NMR; 4) kolonluminala avfall för bedömning av den immunglobulin G (IgG) associerade mikrobiotan.