Colitis ulcerosa Rückfallprävention durch Präbiotika

Ziele: Basierend auf der Wirksamkeit von Inulin plus FOS, die bei experimenteller Colitis gezeigt wurde, sowie ihrer Fähigkeit, aktive humane CU zu verbessern, schlagen die Forscher eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie mit Synergy1, einer 1:1-FOS/Inulin-Mischung, bei Patienten in klinischer Remission vor von UC. Die spezifischen Ziele dieser Studie sind wie folgt:

1. Um zu bestimmen, ob β-Fruktane bei der Aufrechterhaltung einer klinischen Remission bei CU-Patienten wirksam sind.
2. Es sollten die Wirkungsmechanismen von β-Fructanen auf die Zusammensetzung und Funktion der Darmmikrobiota und die Immunantwort des Wirts dieser Patienten untersucht werden.

Es wird die Hypothese aufgestellt, dass β-Fruktane die Remission bei UC-Patienten mit inaktiver Erkrankung verlängern, die unter Standard-Arzneimitteltherapie aufrechterhalten werden, und dass die vorteilhafte Wirkung von Präbiotika mit einer verbesserten Energiehomöostase im Dickdarm als Ergebnis einer spezifischen Stimulation von Butyrat- und/oder anderen SCFA-produzierenden Substanzen verbunden ist Mikroorganismen kombiniert mit verbesserter Energie der Wirtsschleimhaut und Entzündungsregulation.

Der vorgeschlagene Prozess

Studiendesign: Eine doppelblinde placebokontrollierte klinische Studie

Intervention und Behandlungsdauer: Alle Patienten in der Behandlungsgruppe erhalten sechs Monate lang aus Chicorée gewonnenes β-Fruktan-Inulin plus FOS (1:1) („Synergy1“). Synergy1 wird als 7,5-Gramm-Dosis zweimal täglich als vorverpacktes Pulver verabreicht, das zu den Mahlzeiten hinzugefügt und von Beneo-Orafti bereitgestellt wird. Diese 15-Gramm-Präbiotika-Tagesdosis erwies sich in der vorherigen Pilotstudie des Prüfarztes als am wirksamsten bei der Behandlung von leichter bis mäßig aktiver UC. Patienten in der Placebo-Gruppe erhalten nicht fermentierbares Maltodextrin mit einem ähnlichen Aussehen, einer ähnlichen Dosierung und Häufigkeit wie β-Fruktane. Patienten, die den 6-monatigen Behandlungszeitraum abgeschlossen haben, werden für weitere 6 Monate auf krankheitsbedingte Symptome überwacht.

Co-Intervention: Die Teilnehmer werden für die Dauer der Studie mit der Standard-Erhaltungstherapie fortfahren. Die Teilnehmer werden gebeten, ihre normale Ernährung beizubehalten. Dies wird bestätigt, indem die Probanden den Fragebogen zur Lebensmittelhäufigkeit ausfüllen und die Nahrungsaufnahme in den Monaten 0 und 6 der Studie oder beim Rückfall mithilfe des Online-Systems bewerten. Die Compliance wird durch Zählungen der Packungen mit Studienwirkstoffen und durch Metabolomanalyse von Serum und Urin der Teilnehmer bewertet.

Probenproben: Stuhlproben werden für die Analyse von fäkalem Calprotectin (FC) und Mikrobiota nach 0, 1, 3, 6 und 12 Monaten oder bei einem Rückfall entnommen. Darmbiopsien werden zwischen 15 und 20 cm vom Anus entfernt entnommen, um die Schleimhautreaktion des Wirts (4 Biopsien), Mikrobiota-Untersuchungen (4 Biopsien) und Histologie (2 Biopsien) zu Beginn und nach 6 Monaten oder bei einem Rückfall zu untersuchen. Nach 0, 1, 3 und 6 Behandlungsmonaten oder bei einem Rückfall werden Urin und Blut/Serum für die Metabolomikanalyse gesammelt. Kolonlumenwäschen werden zu Beginn und nach 6 Monaten oder bei einem Rückfall während der Sigmoidoskopie-Untersuchung gesammelt.

Stichprobengröße: Neunzig Patienten, 45 in jedem Arm, werden benötigt, um einen Unterschied von 30 % im Anteil der UC-Patienten mit klinischem Rezidiv nach 6 Monaten mit einer Aussagekraft von 80 % unter Verwendung eines zweiseitigen p = 0,05-Level-Tests zu erkennen. Eine erwartete Abbruchrate für diese Studie wird 10 % betragen, basierend auf früheren Erhaltungsstudien, daher wird die Gesamtstichprobengröße für diese Studie 100 Patienten betragen.

Ergebnisse:

Primärer Endpunkt: Der Anteil der Patienten mit Rückfall über 6 Monate. Rezidiv ist definiert als ein Anstieg des Mayo-Scores um 3 oder mehr mit einem Endoskopiegrad von 2 oder mehr und rektale Blutungen für mindestens 3 Tage. Die Rückfallrate in der mit Präbiotika behandelten Gruppe nach 6 Monaten wird mit der Rückfallrate in der Placebogruppe verglichen.

Sekundäre Ergebnisse: 1) Zeit bis zum Rückfall. 2) Patienten-Compliance und Verträglichkeit. Die Konformität wird als Verhältnis der (verwendeten) Packungen dividiert durch die Gesamtzahl der über 6 Monate abgegebenen Packungen bewertet. Die Verträglichkeit wird anhand eines validierten Fragebogens von Casellas et al. zu unerwünschten Wirkungen wie Blähungen und Flatulenz, Compliance nach Packung, Pillenzählung und Metabolomanalyse nach 3 und 6 Monaten oder beim Rückfall bewertet. 3) Darmentzündung (gemessen durch fäkales Calprotectin) zu Studienbeginn und in den Monaten 1, 3 und 6 oder beim Rückfall. 4) Mikroskopische Entzündungswerte (0 und 6 Monate oder bei Rückfall)

Grundlegende wissenschaftliche Parameter: 1) Kolonbiopsien zur Zytokinmessung, Butyrattransporter und Oxidationsweg und Mucin 2 (MUC2) mRNA-Expressionsanalyse, histologische Bewertung und Charakterisierung und Quantifizierung der Schleimhaut-assoziierten Mikrobiota; 2) Stuhl und Urin zur Bestimmung der fäkalen Calprotectin-Konzentration, der luminalen Mikrobiota und ihrer Stoffwechselprodukte mittels Pyrosequenzierung, quantitativer PCR (qPCR) und Gaschromatographie (GC) und Kernspinresonanz (NMR); 3) Blut/Serum für Metabolomanalyse mit GC und NMR; 4) Kolonluminale Abfälle zur Beurteilung der mit Immunglobulin G (IgG) assoziierten Mikrobiota.