Zapobieganie nawrotom wrzodziejącego zapalenia jelita grubego za pomocą prebiotyków

Cele: Na podstawie skuteczności inuliny i FOS wykazanej w eksperymentalnym zapaleniu jelita grubego, jak również ich zdolności do poprawy aktywnego UC u ludzi, badacze proponują podwójnie ślepe badanie kontrolowane placebo z użyciem Synergy1, mieszaniny 1:1 FOS/inuliny, u pacjentów w remisji klinicznej z UC. Szczegółowe cele tego badania są następujące:

1. Określenie, czy β-fruktany są skuteczne w utrzymaniu remisji klinicznej u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego.
2. Zbadanie mechanizmów działania β-fruktanów na skład i funkcję mikroflory jelitowej oraz odpowiedź immunologiczną gospodarza u tych pacjentów.

Przypuszcza się, że β-fruktany przedłużą remisję u pacjentów z WZJG z nieaktywną chorobą podtrzymywaną standardową terapią lekową, a korzystne działanie prebiotyków wiąże się ze zwiększoną homeostazą energii okrężnicy w wyniku specyficznej stymulacji maślanów i/lub innych wytwarzających SCFA mikroorganizmów w połączeniu z poprawą energii błony śluzowej gospodarza i regulacją stanu zapalnego.

Proponowana rozprawa

Projekt badania: Podwójnie ślepa próba kliniczna kontrolowana placebo

Interwencja i czas trwania leczenia: Wszyscy pacjenci w grupie leczonej będą otrzymywali β-fruktany inulinę z cykorii plus FOS (1:1) („Synergy1”) przez 6 miesięcy. Synergy1 będzie podawana w dawce 7,5 grama dwa razy dziennie w postaci gotowego proszku dodawanego do posiłków i dostarczanego przez firmę Beneo-Orafti. Ta 15 gramowa dzienna dawka prebiotyku okazała się najskuteczniejsza w leczeniu łagodnego do średnio aktywnego UC w poprzednim badaniu pilotażowym badacza. Pacjenci w grupie placebo będą otrzymywać niefermentującą maltodekstrynę o podobnym wyglądzie, dawkowaniu i częstotliwości jak β-fruktany. Pacjenci, którzy ukończyli 6-miesięczny okres leczenia, będą monitorowani pod kątem objawów związanych z chorobą przez dodatkowe 6 miesięcy.

Wspólna interwencja: Uczestnicy będą kontynuować standardową terapię podtrzymującą przez cały czas trwania badania. Uczestnicy zostaną poproszeni o utrzymanie swojej regularnej diety. Zostanie to potwierdzone poprzez wypełnienie przez badanych Kwestionariusza Częstotliwości Żywności i ocenę spożycia pokarmu w 0 i 6 miesiącu badania lub w momencie nawrotu, za pomocą systemu online. Zgodność zostanie oceniona na podstawie liczby opakowań z badanym środkiem oraz analizy metabolomicznej surowicy i moczu uczestników.

Próbki próbek: Próbki kału zostaną pobrane do analizy kalprotektyny w kale (FC) i mikrobiomu w 0, 1, 3, 6 i 12 miesiącu lub w przypadku nawrotu choroby. Biopsje okrężnicy zostaną pobrane w odległości 15-20 cm od odbytu w celu zbadania odpowiedzi śluzówki gospodarza (4 biopsje), badań mikroflory (4 biopsje) i histologii (2 biopsje) na początku i po 6 miesiącach lub przy nawrocie. Mocz i krew/surowica zostaną pobrane do analizy metabolomicznej w 0, 1, 3 i 6 miesiącu leczenia lub przy nawrocie choroby. Popłuczyny ze światła okrężnicy będą zbierane na początku i po 6 miesiącach lub przy nawrocie podczas badania sigmoidoskopii.

Wielkość próby: Dziewięćdziesięciu pacjentów, po 45 w każdym ramieniu, będzie potrzebnych do wykrycia 30% różnicy w odsetku pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego z nawrotem klinicznym w ciągu 6 miesięcy z mocą 80% przy użyciu dwustronnego testu poziomu p=0,05. Przewidywany wskaźnik rezygnacji z tego badania wyniesie 10%, w oparciu o poprzednie badania podtrzymujące, dlatego całkowita wielkość próby w tym badaniu wyniesie 100 pacjentów.

Wyniki:

Główny punkt końcowy: Odsetek pacjentów z nawrotem w ciągu 6 miesięcy. Nawrót definiuje się jako wzrost wyniku w skali Mayo o 3 lub więcej z oceną endoskopową równą lub wyższą niż 2 i krwawieniem z odbytu przez co najmniej 3 dni. Częstość nawrotów w grupie leczonej prebiotykami po 6 miesiącach będzie porównywana z częstością nawrotów w grupie placebo.

Wyniki drugorzędne: 1) Czas do nawrotu. 2) Zgodność i tolerancja pacjenta. Zgodność zostanie oceniona jako stosunek liczby opakowań (zużytych) podzielony przez całkowitą liczbę opakowań wydanych w ciągu 6 miesięcy. Tolerancja zostanie oceniona za pomocą zatwierdzonego kwestionariusza Casellasa i wsp. dotyczącego działań niepożądanych, takich jak wzdęcia i wzdęcia, przestrzeganie zaleceń przez opakowanie, liczenie tabletek i analiza metabolomiczna po 3 i 6 miesiącach lub przy nawrocie. 3) Zapalenie jelit (mierzone za pomocą kalprotektyny w kale) na początku badania oraz w 1, 3 i 6 miesiącu lub przy nawrocie. 4) Ocena mikroskopowego stanu zapalnego (0 i 6 miesięcy lub przy nawrocie)

Podstawowe parametry naukowe: 1) Biopsje okrężnicy do pomiaru cytokin, transporterów maślanu i szlaku utleniania oraz analiza ekspresji mRNA mucyny 2 (MUC2), ocena histologiczna i charakterystyka oraz ilościowa ocena mikroflory związanej z błoną śluzową; 2) Kału i moczu do oceny stężenia kalprotektyny w kale, mikroflory luminalnej i produktów jej przemiany materii z wykorzystaniem pirosekwencjonowania, ilościowego PCR (qPCR) i chromatografii gazowej (GC) oraz magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR); 3) Krew/surowica do analizy metabolomicznej za pomocą GC i NMR; 4) odpady ze światła okrężnicy do oceny mikroflory związanej z immunoglobuliną G (IgG).