Behandlingsresultat vid allvarlig depressiv sjukdom

Studiepopulation och studieprogram:

Patienter kommer att rekryteras genom en unik ny central remisssida för "depressionspaket" i Mental Health Services i Region Hovedstaden i Danmark. 100 patienter med MDD, 18-65 år gamla, med måttlig till svår enstaka eller återkommande episod av MDD (Hamilton 17 item (HAMD-17) poäng > 17) kommer att rekryteras via denna portal. Alla diagnoser kommer att bekräftas av en specialist i psykiatri.

Innan farmakologisk antidepressiv behandling med escitalopram påbörjas kommer patienterna att få baslinjeundersökningar enligt följande: 1) 5-HT4R-avbildning med 11C-SB207145 PET-skanning, 2) EEG-undersökningar, 3) strukturell MRT, 4) funktionell MRT, 5) neuropsykologisk testning , 6) perifera markörer för immunaktiva cellsvar, oxidativ stress, kortisolnivåer, RNA, genotyper och epigenetiska faktorer kommer att mätas i urin, saliv och perifert blod vid baslinjen och under studieperioden. Upprepade åtgärder under studieperioden inkluderar: 7) psykometri genom att använda självrapporterade frågeformulär som täcker egenskaper och tillstånd, inklusive psykisk ångest relaterad till depression och annan psykopatologi, 8) neuropsykologiska undersökningar samt 9) klinisk uppföljning med intervjubaserade betyg av mental status.

Patienterna kommer att behandlas med escitalopram i flexibla doser på 10-20 mg/dag justerat beroende på effekter och biverkningar, och deltar i kliniska uppföljningssessioner i vecka 1, 2, 4 och 8. Patienter som inte svarar på escitalopram efter 4 veckor kommer att flyttas till en sekundär farmakologisk behandling (duloxetin). Ett sista besök för att fastställa långsiktiga kliniska resultat kommer att utföras vecka 12. Efterlevnad, biverkningar av antidepressiv behandling och depressiva symtom kommer att övervakas vid varje uppföljningstillfälle.

Subskalan Hamilton 6 items (HAMD-6) har nyligen visat sig vara mer känslig för antidepressivt svar (Østergaard et al), och kommer att användas för att identifiera behandlingssvar hos patienter. Patienter med > 50 % reduktion av HAMD-6 efter 4 veckor kommer att definieras som patienter som svarar tidigt, och de med ytterligare < 5 poäng på HAMD-6-skalan efter 8 veckor kommer att anses vara i remission. Patienter med >25 % svar vid vecka 4 och < 50 % minskning av HAMD-6 efter full intervention kommer att betraktas som icke-svarare. Utvärderingsprogrammet inklusive hjärnavbildning med PET 11C-SB207145 kommer att genomföras innan läkemedelsintervention påbörjas och, beroende på behandlingsresultat, igen efter 8 veckors antidepressiv behandling hos 20 patienter i remission (remitterande) och 20 patienter som inte har svarat svarande).

UPPDATERING: Den 3 april 2017 har den omskannade gruppen utökats till att inkludera olika svarsmönster för att fånga omskanningsdata från patienter på ett spektrum från dåligt till utmärkt behandlingssvar, eftersom endast 1 patient av de första 17 inkluderade patienterna uppfyllde icke-svarare kriterium definierat ovan. Följaktligen kommer den kliniska utfallsparametern i sammanhanget att vara förändringar i HAM-D6 från baslinjen vid vecka 8.

Hälsosamma kontroller:

Från tidigare studier gjorda vid Neurobiological Research Unit finns tillgång till hjärnavbildningsdata och baseline PET-SB207145 hjärnbilder bland friska kontroller samt en tillhörande biobank med lagrade blodprover. Under försöket kommer ytterligare friska kontroller att inkluderas och kommer att få baslinjeundersökningar och upprepade neuropsykologiska tester efter 12 veckor.

Hypoteser:

1. 5-HT4R-bindning (som avbildats av 11C-SB207145 PET) före behandling kommer att förutsäga behandlingsresultat för antidepressivt läkemedel (remission vs icke-svar) hos deprimerade patienter; högre bindning vid baslinjen antas vara associerad med ett bättre behandlingsresultat. Likaså förväntas sekundär 5-HT4R-bindning (som avbildats av 11C-SB207145 PET) före behandling vara associerad med storleken på förändringen från baslinjen i Hamilton-poäng (HAMD-6) efter 8 veckor.
2. Avsändare kommer att visa en större minskning av 5-HT4R-bindning (som avbildats av 11C-SB207145 PET) efter antidepressiv behandling jämfört med icke-svarare.
3. Patienter med MDD kommer att ha en högre 5-HT4R-bindning (som avbildats av 11C-SB207145 PET) jämfört med friska kontroller.
4. Hög amygdala-reaktivitet i ett fMRI-paradigm för "emotionella ansikten" före behandling förutsäger remission som svar på antidepressiv behandling.
5. Amygdala-svar på exponering för negativa känslomässiga ansikten (rädsla och ilska) och cerebral 5-HT4R-bindning förväntas vara associerad, både i tvärsnittsjämförelse före behandling och med avseende på longitudinella förändringar (förändringar från baslinjen).
6. I vilotillstånd fMRI (rsfMRI) förväntar vi oss att förändringar från baslinjen i ett funktionellt nätverk centrerat kring dorsomedial prefrontal cortex och andra nätverk centrerade kring främre cingulate cortex respektive posterior cingulate cortex (default mode network) kommer att förutsäga behandlingsresultat.
7. Låg aktivitet i ett hjärnnätverk som är engagerat i belöningsbearbetning (som bedömts av fMRI) kommer att förutsäga antidepressiva behandlingssvar (dvs. positivt samband mellan låg aktivitet och remitter- i förhållande till icke-svarsgrupp) både i tvärsnittsjämförelse före behandling och med avseende på longitudinella förändringar (förändringar från baslinje).
8. Vi förväntar oss minskad framkallad gamma-aktivitet mätt med EEG och "Event-related-potentials" (ERP) hos MDD-patienter jämfört med kontroller.
9. Genom att använda EEG/ERP förväntar vi oss minskad alfa- och theta-kordans och högre thetabandaktivitet bland remittorer uppmätt vid baslinjen.
10. Högre nivåer av systemisk inflammation kommer att förutsäga dålig kognitiv funktion vid baslinjen och ett dåligt behandlingsresultat för antidepressiva läkemedel.
11. Ett trubbigt kortisoluppvaknande svar (CAR) vid baslinjen kommer att förutsäga ett positivt behandlingsresultat för antidepressiva medel.
12. Återställd HPA-axeldynamik (ökad CAR jämfört med baseline) vid vecka 8 kommer att vara associerad med ett positivt behandlingsresultat.
13. Det kommer att finnas ett signifikant samband mellan funktionella nätverk som hittas av EEG och fMRI, både vid baslinjen och som kontrast mellan remittorer och icke-svarare efter 8 veckor.
14. Hippocampus volym kommer att förutsäga behandlingsresultat.
15. Patienter med låg 5-HT4R-bindning (som avbildats av 11C-SB207145 PET) vid baslinjen före behandling kommer att ha en lägre libido jämfört med patienter med hög bindning.
16. Patienter som svarar på antidepressiv behandling med de mest uttalade förändringarna i 5-HT4R-bindning (som avbildats av 11C-SB207145) kommer att uppleva en större grad av sexuella biverkningar; d.v.s. storleken på 5-HT4R-bindningsförändringar från baslinjen kommer att vara positivt associerad med graden av sexuella biverkningar.
17. Övergrepp i barndomen (definierat av ett sammansatt mått av frågeformulär för tidig stress i livet) och ångestfylld depression (definierad som poäng för ångest/somatiseringsfaktor i HAMD-17 > 7) förutsäger dåligt resultat av antidepressiv behandling.
18. Vi förväntar oss att urinmarkörer för oxidativt genererad DNA/RNA-skada ökar mer hos responders än hos icke-responderare.
19. Med ett utforskande tillvägagångssätt kommer det att vara möjligt att identifiera en uppsättning prediktorer för antidepressiva behandlingsresultat. Denna explorativa analys inkluderar genetik, epigenetik, perifera och centrala neurobiologiska egenskaper, neuropsykologiska testresultat, psykometri inklusive självrapporterad psykisk ångest, både tvärsnitt vid baslinjen och som longitudinella mått.

Etiska aspekter:

Studieprotokollet överensstämmer med Helsingforsdeklarationen II och godkännande av alla relevanta myndigheter kommer att erhållas innan initiering. Alla mänskliga frivilliga kommer att få muntlig och skriftlig information om den givna studien och ge skriftligt informerat samtycke före registrering. Försöket övervakas av en enhet för god klinisk praxis för de relevanta domänerna.