Behandlungsergebnis bei Major Depression

Studienpopulation und Studienprogramm:

Patienten werden über eine einzigartige neue zentrale Überweisungsstelle für "Depressionspakete" in den Psychiatrischen Diensten in der Hauptstadtregion Dänemarks rekrutiert. 100 Patienten mit MDD im Alter von 18 bis 65 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer einzelner oder wiederkehrender Episode von MDD (Hamilton 17 Item (HAMD-17) Score > 17) werden über dieses Portal rekrutiert. Alle Diagnosen werden von einem Facharzt für Psychiatrie bestätigt.

Vor Beginn der pharmakologischen Behandlung mit Antidepressiva mit Escitalopram erhalten die Patienten folgende Ausgangsuntersuchungen: 1) 5-HT4R-Bildgebung mit 11C-SB207145-PET-Scan, 2) EEG-Untersuchungen, 3) strukturelles MRT, 4) funktionelles MRT, 5) neuropsychologische Tests , 6) Periphere Marker für immunaktive Zellreaktionen, oxidativen Stress, Cortisolspiegel, RNA, Genotypen und epigenetische Faktoren werden in Urin, Speichel und peripherem Blut zu Studienbeginn und während des gesamten Studienzeitraums gemessen. Wiederholte Maßnahmen während des Studienzeitraums umfassen: 7) Psychometrie durch Verwendung von selbstberichteten Fragebögen zu Eigenschaften und Zuständen, einschließlich psychischer Belastung im Zusammenhang mit Depressionen und anderen Psychopathologien, 8) neuropsychologische Untersuchungen sowie 9) klinische Nachsorge mit interviewbasierten Bewertungen von mentaler Zustand.

Die Patienten werden mit Escitalopram in flexiblen Dosen von 10–20 mg/Tag behandelt, die je nach Wirkung und Nebenwirkungen angepasst werden, und nehmen an klinischen Nachsorgesitzungen in Woche 1, 2, 4 und 8 teil. Patienten, die nach 4 Wochen nicht auf Escitalopram ansprechen Wochen auf eine sekundäre pharmakologische Behandlung (Duloxetin) umgestellt. Ein letzter Besuch zur Bestimmung des längerfristigen klinischen Ergebnisses wird in Woche 12 durchgeführt. Compliance, Nebenwirkungen der Behandlung mit Antidepressiva und depressive Symptome werden bei jeder Nachsorgesitzung überwacht.

Die Unterskala Hamilton 6 Items (HAMD-6) hat sich kürzlich als empfindlicher auf das Ansprechen von Antidepressiva erwiesen (Østergaard et al.) und wird verwendet, um das Ansprechen auf die Behandlung bei Patienten zu identifizieren. Patienten mit > 50 % Reduktion von HAMD-6 nach 4 Wochen werden als Frühansprechende definiert, und Patienten mit zusätzlichen < 5 Punkten auf der HAMD-6-Skala nach 8 Wochen werden als in Remission betrachtet. Patienten mit > 25 % Ansprechen in Woche 4 und < 50 % Reduktion von HAMD-6 nach vollständiger Intervention werden als Non-Responder betrachtet. Das Untersuchungsprogramm einschließlich Bildgebung des Gehirns mit PET 11C-SB207145 wird vor Einleitung einer medikamentösen Intervention und je nach Behandlungsergebnis erneut nach 8-wöchiger Behandlung mit Antidepressiva bei 20 Patienten in Remission (Remitter) und 20 Patienten ohne Ansprechen (Non-Remitter) durchgeführt. Responder).

UPDATE: Am 3. April 2017 wurde die Gruppe der erneuten Scans um verschiedene Reaktionsmuster erweitert, um Rescan-Daten von Patienten in einem Spektrum von schlechtem bis ausgezeichnetem Ansprechen auf die Behandlung zu erfassen, da von den ersten 17 eingeschlossenen Patienten nur 1 Patient die Anforderungen erfüllte Non-Responder-Kriterium wie oben definiert. Dementsprechend sind die klinischen Ergebnisparameter in diesem Kontext Änderungen von HAM-D6 gegenüber dem Ausgangswert in Woche 8.

Gesunde Kontrollen:

Aus früheren Studien, die an der neurobiologischen Forschungseinheit durchgeführt wurden, besteht Zugang zu Bildgebungsdaten des Gehirns und Basis-PET-SB207145-Gehirnbildern von gesunden Kontrollpersonen sowie einer zugehörigen Biobank mit gelagerten Blutproben. Während der Studie werden zusätzliche gesunde Kontrollpersonen eingeschlossen und nach 12 Wochen Basisuntersuchungen und wiederholte neuropsychologische Tests erhalten.

Hypothesen:

1. 5-HT4R-Bindung (dargestellt durch 11C-SB207145 PET) vor der Behandlung wird das Ergebnis der Behandlung mit Antidepressiva (Remission vs. Non-Response) bei depressiven Patienten vorhersagen; Es wird angenommen, dass eine höhere Bindung zu Studienbeginn mit einem besseren Behandlungsergebnis verbunden ist. Ebenso wird erwartet, dass die sekundäre 5-HT4R-Bindung (wie durch 11C-SB207145 PET abgebildet) vor der Behandlung mit dem Ausmaß der Veränderung des Hamilton-Scores (HAMD-6) nach 8 Wochen gegenüber dem Ausgangswert in Verbindung steht.
2. Remitter zeigen eine stärkere Reduktion der 5-HT4R-Bindung (wie durch 11C-SB207145 PET abgebildet) nach der Behandlung mit Antidepressiva im Vergleich zu Non-Respondern.
3. Patienten mit MDD haben eine höhere 5-HT4R-Bindung (wie durch 11C-SB207145 PET abgebildet) im Vergleich zu gesunden Kontrollen.
4. Eine hohe Amygdala-Reaktivität in einem fMRI-Paradigma mit „emotionalen Gesichtern“ vor der Behandlung sagt eine Remission als Reaktion auf eine Behandlung mit Antidepressiva voraus.
5. Es wird erwartet, dass die Amygdala-Reaktion auf die Exposition gegenüber negativen emotionalen Gesichtern (Angst und Wut) und die zerebrale 5-HT4R-Bindung sowohl im Querschnittsvergleich vor der Behandlung als auch im Hinblick auf Längsveränderungen (Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert) assoziiert sind.
6. Bei der fMRT im Ruhezustand (rsfMRI) erwarten wir, dass Änderungen gegenüber dem Ausgangswert in einem funktionellen Netzwerk, das um den dorsomedialen präfrontalen Kortex zentriert ist, und in anderen Netzwerken, die um den anterioren cingulären Kortex und den posterioren cingulären Kortex zentriert sind (Netzwerk im Standardmodus), das Behandlungsergebnis vorhersagen werden.
7. Niedrige Aktivität in einem Gehirnnetzwerk, das an der Belohnungsverarbeitung beteiligt ist (wie durch fMRI bewertet), sagt eine Reaktion auf die Behandlung mit Antidepressiva voraus (d. h. positive Assoziation zwischen niedriger Aktivität und Remitter- relativ zu Non-Responder-Gruppe) sowohl im Querschnittsvergleich vor der Behandlung als auch in Bezug auf Längsveränderungen (Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert).
8. Wir erwarten eine reduzierte evozierte Gamma-Aktivität, gemessen mit EEG und „Event-Related-Potentials“ (ERP) bei MDD-Patienten im Vergleich zu Kontrollen.
9. Unter Verwendung von EEG/ERP erwarten wir eine reduzierte Alpha- und Theta-Cordance und eine höhere Theta-Band-Aktivität bei Remittern, die zu Studienbeginn gemessen wurden.
10. Ein höheres Maß an systemischer Entzündung sagt eine schlechte kognitive Funktion zu Studienbeginn und ein schlechtes Ergebnis der Behandlung mit Antidepressiva voraus.
11. Eine abgeschwächte Cortisol-Erwachungsreaktion (CAR) zu Studienbeginn sagt ein positives Ergebnis der Behandlung mit Antidepressiva voraus.
12. Eine wiederhergestellte Dynamik der HPA-Achse (erhöhte CAR im Vergleich zum Ausgangswert) in Woche 8 wird mit einem positiven Behandlungsergebnis in Verbindung gebracht.
13. Es wird eine signifikante Assoziation zwischen funktionellen Netzwerken geben, die durch EEG und fMRT gefunden wurden, sowohl zu Studienbeginn als auch als Kontrast zwischen Remittern und Non-Respondern nach 8 Wochen.
14. Das Volumen des Hippocampus wird das Behandlungsergebnis vorhersagen.
15. Patienten mit einer niedrigen 5-HT4R-Bindung (wie durch 11C-SB207145-PET abgebildet) zu Studienbeginn vor der Behandlung haben im Vergleich zu Patienten mit einer hohen Bindung eine geringere Libido.
16. Patienten, die auf eine Behandlung mit Antidepressiva mit den ausgeprägtesten Veränderungen in der 5-HT4R-Bindung ansprechen (wie durch 11C-SB207145 abgebildet), werden ein größeres Maß an sexuellen Nebenwirkungen erfahren; d.h. das Ausmaß der 5-HT4R-Bindungsveränderungen gegenüber dem Ausgangswert wird positiv mit dem Ausmaß der sexuellen Nebenwirkungen in Verbindung gebracht.
17. Kindesmisshandlung (definiert durch ein zusammengesetztes Maß aus Fragebögen zum Stress im frühen Leben) und ängstliche Depression (definiert als Angst-/Somatisierungsfaktor-Score in HAMD-17 > 7) sagen ein schlechtes Behandlungsergebnis mit Antidepressiva voraus.
18. Wir erwarten, dass Urinmarker für oxidativ erzeugte DNA/RNA-Schäden bei Respondern stärker zunehmen als bei Non-Respondern.
19. Mit einem explorativen Ansatz wird es möglich sein, eine Reihe von Prädiktoren für das Ergebnis der Behandlung mit Antidepressiva zu identifizieren. Diese explorative Analyse umfasst Genetik, Epigenetik, periphere und zentrale neurobiologische Merkmale, neuropsychologische Testergebnisse, Psychometrie einschließlich selbstberichteter psychischer Belastung, sowohl im Querschnitt zu Studienbeginn als auch als Längsschnittmaße.

Ethische Aspekte:

Das Studienprotokoll entspricht der Deklaration von Helsinki II und die Genehmigung aller relevanten Behörden wird vor Beginn eingeholt. Alle menschlichen Freiwilligen erhalten mündliche und schriftliche Informationen über die jeweilige Studie und geben vor der Anmeldung eine schriftliche Einverständniserklärung ab. Die Studie wird von einer Good Clinical Practice-Einheit für die relevanten Bereiche überwacht.