Wyniki leczenia w dużym zaburzeniu depresyjnym

Badana populacja i program studiów:

Pacjenci będą rekrutowani za pośrednictwem unikalnej nowej centralnej witryny skierowań do „pakietów depresyjnych” w usługach zdrowia psychicznego w regionie stołecznym Danii. Za pośrednictwem tego portalu zostanie zrekrutowanych 100 pacjentów z MDD, w wieku 18-65 lat, z pojedynczym lub nawracającym epizodem MDD o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (wynik w skali Hamiltona 17 pozycji (HAMD-17) > 17). Wszystkie diagnozy zostaną potwierdzone przez specjalistę psychiatrę.

Przed rozpoczęciem leczenia farmakologicznego lekiem przeciwdepresyjnym escitalopramem pacjenci zostaną poddani podstawowym badaniom: 1) obrazowaniu 5-HT4R za pomocą 11C-SB207145 PET-scan, 2) badaniu EEG, 3) strukturalnemu rezonansowi magnetycznemu, 4) czynnościowemu rezonansowi magnetycznemu, 5) badaniom neuropsychologicznym , 6) markery obwodowe odpowiedzi komórek aktywnych immunologicznie, stres oksydacyjny, poziomy kortyzolu, RNA, genotypy i czynniki epigenetyczne będą mierzone w moczu, ślinie i krwi obwodowej na początku badania iw całym okresie badania. Powtarzane pomiary w całym okresie badania obejmują: 7) psychometrię za pomocą samoopisowych kwestionariuszy obejmujących cechę i stan, w tym dystres psychiczny związany z depresją i inną psychopatologią, 8) badania neuropsychologiczne, a także 9) obserwację kliniczną z oceną opartą na wywiadzie stan psychiczny.

Pacjenci będą leczeni escitalopramem w elastycznych dawkach 10-20 mg/dobę dostosowywanych w zależności od skutków i działań niepożądanych oraz będą uczestniczyć w sesjach obserwacji klinicznej w 1., 2., 4. i 8. tygodniu. Pacjenci bez odpowiedzi na escitalopram po 4. tygodnie zostaną przesunięte do wtórnego leczenia farmakologicznego (duloksetyna). Wizyta końcowa w celu określenia długoterminowego wyniku klinicznego zostanie przeprowadzona w 12. tygodniu. Stosowanie się do zaleceń, działania niepożądane leczenia przeciwdepresyjnego oraz objawy depresyjne będą monitorowane podczas każdej sesji kontrolnej.

Ostatnio wykazano, że podskala 6 pozycji Hamiltona (HAMD-6) jest bardziej wrażliwa na odpowiedź przeciwdepresyjną (Østergaard i wsp.) i będzie stosowana do identyfikacji odpowiedzi na leczenie u pacjentów. Pacjenci z > 50% redukcją HAMD-6 po 4 tygodniach będą określani jako pacjenci z wczesną odpowiedzią, a ci z dodatkowymi < 5 punktami w skali HAMD-6 po 8 tygodniach będą uważani za pacjentów z remisją. Pacjenci z > 25% odpowiedzią w 4. tygodniu i < 50% zmniejszeniem HAMD-6 po pełnej interwencji zostaną uznani za pacjentów bez odpowiedzi. Program oceny obejmujący obrazowanie mózgu metodą PET 11C-SB207145 zostanie przeprowadzony przed rozpoczęciem interwencji lekowej oraz, w zależności od wyniku leczenia, ponownie po 8 tygodniach leczenia przeciwdepresyjnego u 20 pacjentów w remisji (remitters) i 20 pacjentów niereagujących (non-remitters) respondenci).

AKTUALIZACJA: Na dzień 3 kwietnia 2017 roku ponownie przeskanowana grupa została rozszerzona o różne wzorce odpowiedzi w celu zebrania danych z ponownego skanowania od pacjentów ze spektrum od słabej do doskonałej odpowiedzi na leczenie, ponieważ spośród pierwszych 17 włączonych pacjentów tylko 1 pacjent spełnił wymagania kryterium braku odpowiedzi określone powyżej. W związku z tym parametrem wyniku klinicznego w kontekście będą zmiany w HAM-D6 od wartości wyjściowej w 8. tygodniu.

Zdrowe kontrole:

Na podstawie wcześniejszych badań przeprowadzonych w Jednostce Badań Neurobiologicznych uzyskano dostęp do danych obrazowania mózgu i podstawowych obrazów mózgu PET-SB207145 wśród zdrowych osób kontrolnych, a także do powiązanego biobanku z przechowywanymi próbkami krwi. Podczas badania zostaną uwzględnione dodatkowe zdrowe grupy kontrolne, które po 12 tygodniach zostaną poddane podstawowym badaniom i powtórnym testom neuropsychologicznym.

hipotezy:

1. Wiązanie 5-HT4R (zobrazowane za pomocą 11C-SB207145 PET) przed leczeniem pozwoli przewidzieć wynik leczenia przeciwdepresyjnego (remisja vs brak odpowiedzi) u pacjentów z depresją; zakłada się, że wyższe wiązanie na początku badania jest związane z lepszym wynikiem leczenia. Podobnie, oczekuje się, że wtórne wiązanie 5-HT4R (zobrazowane za pomocą 11C-SB207145 PET) przed leczeniem będzie związane z wielkością zmiany od wartości wyjściowej w skali Hamiltona (HAMD-6) po 8 tygodniach.
2. Osoby z remisją będą wykazywać większą redukcję wiązania 5-HT4R (jak zobrazowano za pomocą 11C-SB207145 PET) po leczeniu przeciwdepresyjnym w porównaniu z osobami niereagującymi.
3. Pacjenci z MDD będą mieli wyższe wiązanie 5-HT4R (jak zobrazowano za pomocą 11C-SB207145 PET) w porównaniu ze zdrowymi kontrolami.
4. Wysoka reaktywność ciała migdałowatego w paradygmacie fMRI „emocjonalnych twarzy” przed leczeniem przewiduje remisję w odpowiedzi na leczenie przeciwdepresyjne.
5. Oczekuje się, że reakcja ciała migdałowatego na ekspozycję na negatywne emocje (strach i złość) oraz mózgowe wiązanie 5-HT4R będą powiązane, zarówno w porównaniu przekrojowym przed leczeniem, jak iw odniesieniu do zmian podłużnych (zmiany od wartości wyjściowych).
6. W stanie spoczynku fMRI (rsfMRI) spodziewamy się, że zmiany od linii podstawowej w funkcjonalnej sieci skupionej wokół grzbietowo-przyśrodkowej kory przedczołowej i innych sieci skupionych odpowiednio wokół przedniej i tylnej kory zakrętu obręczy (sieć trybu domyślnego) będą przewidywać wynik leczenia.
7. Niska aktywność w sieci mózgowej zaangażowanej w przetwarzanie nagrody (oceniana za pomocą fMRI) będzie przewidywać odpowiedź na leczenie przeciwdepresyjne (tj. pozytywny związek między niską aktywnością a remisją – w stosunku do grupy niereagującej) zarówno w porównaniu przekrojowym przed leczeniem, jak iw odniesieniu do zmian podłużnych (zmiany od wartości wyjściowych).
8. Oczekujemy zmniejszonej wywołanej aktywności gamma mierzonej za pomocą EEG i „potencjałów związanych z zdarzeniami” (ERP) u pacjentów z MDD w porównaniu z grupą kontrolną.
9. Korzystając z EEG/ERP, spodziewamy się zmniejszonej kordancji alfa i theta oraz wyższej aktywności pasma theta wśród osób z remisją mierzoną na początku badania.
10. Wyższe poziomy ogólnoustrojowego stanu zapalnego będą przewidywać słabe funkcje poznawcze na początku badania i słabe wyniki leczenia przeciwdepresyjnego.
11. Stępiona reakcja przebudzenia kortyzolu (CAR) na początku badania będzie przewidywać pozytywny wynik leczenia przeciwdepresyjnego.
12. Przywrócona dynamika osi HPA (zwiększona CAR w porównaniu z wartością wyjściową) w 8. tygodniu będzie związana z pozytywnym wynikiem leczenia.
13. Wystąpi znaczący związek między funkcjonalnymi sieciami stwierdzonymi przez EEG i fMRI, zarówno na początku badania, jak i jako kontrast między osobami z remisją a osobami niereagującymi po 8 tygodniach.
14. Objętość hipokampa pozwoli przewidzieć wynik leczenia.
15. Pacjenci z niskim wiązaniem 5-HT4R (jak zobrazowano za pomocą PET 11C-SB207145) na początku badania przed leczeniem będą mieli niższe libido w porównaniu z pacjentami z wysokim wiązaniem.
16. Pacjenci, którzy reagują na leczenie przeciwdepresyjne najbardziej wyraźnymi zmianami w wiązaniu 5-HT4R (jak zobrazowano za pomocą 11C-SB207145) doświadczą większego stopnia seksualnych skutków ubocznych; tj. wielkość zmian wiązania 5-HT4R od linii podstawowej będzie dodatnio związana ze stopniem seksualnych skutków ubocznych.
17. Przemoc w dzieciństwie (zdefiniowana za pomocą złożonej miary kwestionariuszy stresu we wczesnym okresie życia) i depresja lękowa (zdefiniowana jako wynik czynnika lęku / somatyzacji w HAMD-17 > 7) przewidują złe wyniki leczenia przeciwdepresyjnego.
18. Oczekujemy, że markery w moczu generowanych przez utlenianie uszkodzeń DNA / RNA wzrosną bardziej u osób odpowiadających niż u osób niereagujących.
19. Dzięki podejściu eksploracyjnemu możliwe będzie zidentyfikowanie zestawu predyktorów wyniku leczenia przeciwdepresyjnego. Ta eksploracyjna analiza obejmuje genetykę, epigenetykę, obwodowe i ośrodkowe cechy neurobiologiczne, wyniki testów neuropsychologicznych, psychometrię, w tym zgłaszane przez samych siebie cierpienie psychiczne, zarówno przekrojowo na początku badania, jak i jako pomiary podłużne.

Aspekty etyczne:

Protokół badania jest zgodny z Deklaracją Helsińską II, a przed rozpoczęciem zostanie uzyskany zatwierdzenie przez wszystkie odpowiednie władze. Wszyscy ochotnicy otrzymają ustne i pisemne informacje o danym badaniu i wyrażą pisemną świadomą zgodę przed rejestracją. Badanie jest monitorowane przez jednostkę Dobrej Praktyki Klinicznej w odpowiednich domenach.