Behandelresultaat bij depressieve stoornis

Studiepopulatie en studieprogramma:

Patiënten zullen worden geworven via een unieke nieuwe centrale verwijzingssite voor "depressiepakketten" in The Mental Health Services in het Hoofdstedelijk Gewest van Denemarken. Via dit portaal zullen 100 patiënten met MDD, in de leeftijd van 18-65 jaar, met matige tot ernstige eenmalige of terugkerende episode van MDD (Hamilton 17 item (HAMD-17) score > 17) worden geworven. Alle diagnoses worden bevestigd door een specialist in de psychiatrie.

Voordat de behandeling met farmacologische antidepressiva met escitalopram wordt gestart, zullen patiënten als volgt basisonderzoeken ondergaan: 1) 5-HT4R-beeldvorming met 11C-SB207145 PET-scan, 2) EEG-onderzoeken, 3) structurele MRI, 4) functionele MRI, 5) neuropsychologische testen , 6) perifere markers van immuunactieve celreacties, oxidatieve stress, cortisolspiegels, RNA, genotypen en epigenetische factoren zullen worden gemeten in urine, speeksel en perifeer bloed bij aanvang en gedurende de onderzoeksperiode. Herhaalde metingen gedurende de onderzoeksperiode omvatten: 7) psychometrie door gebruik te maken van zelfgerapporteerde vragenlijsten over eigenschappen en toestand, inclusief mentale problemen gerelateerd aan depressie en andere psychopathologie, 8) neuropsychologische onderzoeken en 9) klinische follow-up met op interviews gebaseerde beoordelingen van mentale status.

Patiënten zullen worden behandeld met escitalopram in flexibele doseringen van 10-20 mg/dag, aangepast afhankelijk van effecten en bijwerkingen, en zullen deelnemen aan klinische follow-upsessies in week 1, 2, 4 en 8. Patiënten die na 4 weken niet reageren op escitalopram weken worden verschoven naar een secundaire farmacologische behandeling (duloxetine). Een laatste bezoek om de klinische uitkomst op langere termijn te bepalen, zal plaatsvinden in week 12. Naleving, bijwerkingen van de behandeling met antidepressiva en depressieve symptomen zullen bij elke vervolgsessie worden gecontroleerd.

De subschaal Hamilton 6 items (HAMD-6) is recentelijk gevoeliger gebleken voor de respons op antidepressiva (Østergaard et al), en zal worden gebruikt om de respons op de behandeling bij patiënten te identificeren. Patiënten met > 50% afname in HAMD-6 na 4 weken zullen worden gedefinieerd als vroege responders, en patiënten met < 5 punten extra op de HAMD-6-schaal na 8 weken zullen worden beschouwd als in remissie. Patiënten met >25% respons in week 4 en <50% reductie in HAMD-6 na volledige interventie zullen als non-responders worden beschouwd. Het beoordelingsprogramma inclusief beeldvorming van de hersenen met PET 11C-SB207145 zal worden uitgevoerd voordat medicamenteuze interventie wordt gestart en, afhankelijk van het behandelresultaat, opnieuw na 8 weken behandeling met antidepressiva bij 20 patiënten in remissie (remitters) en 20 niet-reagerende patiënten (non-remissie). beantwoorders).

UPDATE: Per 3 april 2017 is de opnieuw gescande groep uitgebreid met verschillende responspatronen om herscangegevens van patiënten vast te leggen in een spectrum van slechte tot uitstekende behandelingsrespons, aangezien van de eerste 17 geïncludeerde patiënten slechts 1 patiënt voldeed aan de non-respondercriterium zoals hierboven gedefinieerd. Dienovereenkomstig zal de klinische uitkomstparameter in de context veranderingen zijn in HAM-D6 vanaf baseline in week 8.

Gezonde controles:

Uit eerdere onderzoeken die zijn uitgevoerd bij de Neurobiologische onderzoekseenheid, is er toegang tot hersenbeeldvormingsgegevens en basislijn PET-SB207145 hersenbeelden bij gezonde controles, evenals een bijbehorende biobank met opgeslagen bloedmonsters. Tijdens het onderzoek zullen aanvullende gezonde controles worden opgenomen en zullen na 12 weken basisonderzoeken en herhaalde neuropsychologische tests ondergaan.

Hypothesen:

1. 5-HT4R-binding (zoals afgebeeld door 11C-SB207145 PET) vóór de behandeling zal het resultaat van de behandeling met antidepressiva voorspellen (remissie versus non-respons) bij depressieve patiënten; er wordt verondersteld dat een hogere binding bij aanvang geassocieerd is met een beter behandelresultaat. Evenzo wordt verwacht dat secundaire 5-HT4R-binding (zoals afgebeeld door 11C-SB207145 PET) vóór behandeling geassocieerd is met de omvang van de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in Hamilton-score (HAMD-6) na 8 weken.
2. Remitters zullen een grotere vermindering van de 5-HT4R-binding vertonen (zoals afgebeeld door 11C-SB207145 PET) na behandeling met antidepressiva in vergelijking met non-responders.
3. Patiënten met MDD zullen een hogere 5-HT4R-binding hebben (zoals afgebeeld door 11C-SB207145 PET) in vergelijking met gezonde controles.
4. Hoge amygdala-reactiviteit in een fMRI-paradigma met "emotionele gezichten" vóór behandeling voorspelt remissie als reactie op behandeling met antidepressiva.
5. Amygdala-respons op blootstelling aan negatieve emotionele gezichten (angst en woede) en cerebrale 5-HT4R-binding wordt naar verwachting geassocieerd, zowel in dwarsdoorsnedevergelijking vóór behandeling als met betrekking tot longitudinale veranderingen (veranderingen ten opzichte van baseline).
6. In rusttoestand fMRI (rsfMRI) verwachten we dat veranderingen ten opzichte van baseline in een functioneel netwerk gecentreerd rond de dorsomediale prefrontale cortex en andere netwerken gecentreerd rond respectievelijk de cortex cingularis anterior en cortex cingularis posterior (netwerk in standaardmodus) het resultaat van de behandeling zullen voorspellen.
7. Lage activiteit in een hersennetwerk dat bezig is met beloningsverwerking (zoals beoordeeld door fMRI) zal antidepressivabehandelingsrespons voorspellen (d.w.z. positief verband tussen lage activiteit en remitter-relatief tot non-respondergroep) zowel in cross-sectionele vergelijking vóór behandeling als met betrekking tot longitudinale veranderingen (veranderingen ten opzichte van baseline).
8. We verwachten verminderde opgewekte gamma-activiteit gemeten met EEG en "Event-related-potentials" (ERP) bij MDD-patiënten in vergelijking met controles.
9. Met behulp van EEG/ERP verwachten we verminderde alfa- en theta-cordance en hogere theta-bandactiviteit bij remitters gemeten bij baseline.
10. Hogere niveaus van systemische ontsteking voorspellen een slechte cognitieve functie bij aanvang en een slecht resultaat van de behandeling met antidepressiva.
11. Een afgestompte cortisol-ontwakingsreactie (CAR) bij baseline zal een positief resultaat van de behandeling met antidepressiva voorspellen.
12. Herstelde HPA-asdynamiek (verhoogde CAR in vergelijking met baseline) in week 8 zal geassocieerd zijn met een positief behandelresultaat.
13. Er zal een significant verband zijn tussen functionele netwerken gevonden door EEG en fMRI, zowel bij baseline als als contrast tussen remitters en non-responders na 8 weken.
14. Het volume van de hippocampus zal het resultaat van de behandeling voorspellen.
15. Patiënten met een lage 5-HT4R-binding (zoals afgebeeld door 11C-SB207145 PET) bij baseline vóór de behandeling zullen een lager libido hebben dan patiënten met een hoge binding.
16. Patiënten die reageren op behandeling met antidepressiva met de meest uitgesproken veranderingen in 5-HT4R-binding (zoals afgebeeld door 11C-SB207145) zullen een grotere mate van seksuele bijwerkingen ervaren; d.w.z. de omvang van 5-HT4R-bindingsveranderingen ten opzichte van de basislijn zal positief worden geassocieerd met de mate van seksuele bijwerkingen.
17. Misbruik in de kindertijd (gedefinieerd door een samengestelde meting van vragenlijsten over stress in het begin van het leven) en angstige depressie (gedefinieerd als angst/somatisatiefactorscore in HAMD-17 > 7) voorspelt een slecht resultaat van antidepressiva.
18. We verwachten dat urinaire markers van oxidatief gegenereerde DNA/RNA-schade meer toenemen bij responders dan bij non-responders.
19. Met een verkennende benadering zal het mogelijk zijn om een ​​reeks voorspellers van de uitkomst van een behandeling met antidepressiva te identificeren. Deze exploratieve analyse omvat genetica, epigenetica, perifere en centrale neurobiologische kenmerken, neuropsychologische testresultaten, psychometrie inclusief zelfgerapporteerde psychische problemen, zowel cross-sectioneel bij baseline als longitudinale metingen.

Ethische aspecten:

Het onderzoeksprotocol is in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki II en goedkeuring door alle relevante autoriteiten zal vóór aanvang worden verkregen. Alle menselijke vrijwilligers zullen mondelinge en schriftelijke informatie ontvangen over de gegeven studie en schriftelijke geïnformeerde toestemming geven voordat ze zich inschrijven. De studie wordt gemonitord door een Good Clinical Practice-eenheid voor de relevante domeinen.