Resultado del tratamiento en el trastorno depresivo mayor

Población de estudio y programa de estudio:

Los pacientes serán reclutados a través de un nuevo sitio de referencia central único para "paquetes de depresión" en los Servicios de Salud Mental en la Región Capital de Dinamarca. A través de este portal se reclutarán 100 pacientes con MDD, de 18 a 65 años de edad, con un episodio único o recurrente de MDD de moderado a grave (puntuación de 17 puntos de Hamilton (HAMD-17) > 17). Todos los diagnósticos serán confirmados por un especialista en psiquiatría.

Antes de iniciar el tratamiento antidepresivo farmacológico con escitalopram, los pacientes recibirán exámenes de referencia de la siguiente manera: 1) imágenes de 5-HT4R con PET-scan 11C-SB207145, 2) exámenes de EEG, 3) resonancia magnética estructural, 4) resonancia magnética funcional, 5) pruebas neuropsicológicas , 6) se medirán los marcadores periféricos de las respuestas celulares inmunoactivas, el estrés oxidativo, los niveles de cortisol, el ARN, los genotipos y los factores epigenéticos en la orina, la saliva y la sangre periférica al inicio y durante todo el período de estudio. Las medidas repetidas a lo largo del período de estudio incluyen: 7) psicometría mediante el uso de cuestionarios autoinformados que cubren rasgos y estados, incluida la angustia mental relacionada con la depresión y otras psicopatologías, 8) exámenes neuropsicológicos y 9) seguimiento clínico con calificaciones basadas en entrevistas de estado mental.

Los pacientes serán tratados con escitalopram a dosis flexibles de 10-20 mg/día ajustadas según efectos y efectos secundarios, y participarán en sesiones de seguimiento clínico en las semanas 1, 2, 4 y 8. Pacientes sin respuesta a escitalopram después de 4 semanas se cambiará a un tratamiento farmacológico secundario (duloxetina). Se realizará una visita final para determinar el resultado clínico a largo plazo en la semana 12. En cada sesión de seguimiento se controlarán el cumplimiento, los efectos secundarios del tratamiento antidepresivo y los síntomas depresivos.

La subescala de 6 ítems de Hamilton (HAMD-6) ha demostrado recientemente ser más sensible a la respuesta antidepresiva (Østergaard et al), y se utilizará para identificar la respuesta al tratamiento en los pacientes. Los pacientes con una reducción > 50 % en HAMD-6 después de 4 semanas se definirán como respondedores tempranos, y aquellos con < 5 puntos adicionales en la escala HAMD-6 después de 8 semanas se considerarán en remisión. Los pacientes con una respuesta >25 % en la semana 4 y una reducción <50 % en HAMD-6 después de la intervención completa se considerarán no respondedores. El programa de evaluación que incluye imágenes cerebrales con PET 11C-SB207145 se llevará a cabo antes de que se inicie la intervención farmacológica y, dependiendo del resultado del tratamiento, nuevamente después de 8 semanas de tratamiento antidepresivo en 20 pacientes en remisión (remitentes) y 20 pacientes que no responden (no respondedores). respondedores).

ACTUALIZACIÓN: A partir del 3 de abril de 2017, el grupo reexaminado se amplió para incluir varios patrones de respuesta con el fin de capturar datos reexaminados de pacientes en un espectro de respuesta al tratamiento de pobre a excelente, ya que de los primeros 17 pacientes incluidos, solo 1 paciente cumplió con los requisitos. criterio de no respondedor definido anteriormente. En consecuencia, el parámetro de resultado clínico en el contexto serán los cambios en HAM-D6 desde el inicio en la semana 8.

Controles saludables:

A partir de estudios previos realizados en la Unidad de Investigación Neurobiológica, hay acceso a datos de imágenes cerebrales e imágenes cerebrales PET-SB207145 de referencia entre controles sanos, así como a un biobanco asociado con muestras de sangre almacenadas. Durante el ensayo, se incluirán controles sanos adicionales y recibirán exámenes de referencia y pruebas neuropsicológicas repetidas después de 12 semanas.

Hipótesis:

1. La unión de 5-HT4R (representada por 11C-SB207145 PET) antes del tratamiento predecirá el resultado del tratamiento antidepresivo (remisión frente a ausencia de respuesta) en pacientes deprimidos; se supone que una mayor unión al inicio está asociada con un mejor resultado del tratamiento. Del mismo modo, se espera que la unión secundaria de 5-HT4R (representada por 11C-SB207145 PET) antes del tratamiento se asocie con la magnitud del cambio desde el inicio en la puntuación de Hamilton (HAMD-6) a las 8 semanas.
2. Los remitentes mostrarán una mayor reducción en la unión de 5-HT4R (según la imagen de 11C-SB207145 PET) después del tratamiento antidepresivo en relación con los que no responden.
3. Los pacientes con MDD tendrán una mayor unión de 5-HT4R (según la imagen de 11C-SB207145 PET) en relación con los controles sanos.
4. La alta reactividad de la amígdala en un paradigma de resonancia magnética funcional de "rostros emocionales" antes del tratamiento predice la remisión en respuesta al tratamiento antidepresivo.
5. Se espera que la respuesta de la amígdala a la exposición a rostros emocionales negativos (miedo e ira) y la unión cerebral de 5-HT4R estén asociadas, tanto en la comparación transversal antes del tratamiento como con respecto a los cambios longitudinales (cambios desde el inicio).
6. En el estado de reposo fMRI (rsfMRI), esperamos que los cambios desde el inicio en una red funcional centrada alrededor de la corteza prefrontal dorsomedial y otras redes centradas alrededor de la corteza cingulada anterior y la corteza cingulada posterior (red de modo predeterminado), respectivamente, predecirán el resultado del tratamiento.
7. La baja actividad en una red cerebral involucrada en el procesamiento de recompensas (según lo evaluado por fMRI) predecirá la respuesta al tratamiento antidepresivo (es decir, asociación positiva entre baja actividad y remitente en relación con el grupo que no responde) tanto en la comparación transversal antes del tratamiento como con respecto a los cambios longitudinales (cambios desde el inicio).
8. Esperamos una actividad gamma evocada reducida medida con EEG y "potenciales relacionados con eventos" (ERP) en pacientes con MDD en comparación con los controles.
9. Usando EEG/ERP, esperamos una reducción de la concordancia alfa y theta y una mayor actividad de la banda theta entre los remitentes medidos al inicio.
10. Los niveles más altos de inflamación sistémica predecirán una función cognitiva deficiente al inicio del estudio y un resultado deficiente del tratamiento antidepresivo.
11. Una respuesta de despertar de cortisol (CAR) atenuada al inicio del estudio predecirá un resultado positivo del tratamiento antidepresivo.
12. La dinámica del eje HPA restaurada (aumento de CAR en comparación con el valor inicial) en la semana 8 se asociará con un resultado positivo del tratamiento.
13. Habrá una asociación significativa entre las redes funcionales encontradas por EEG y fMRI, tanto al inicio como en contraste entre remitentes y no respondedores después de 8 semanas.
14. El volumen del hipocampo predecirá el resultado del tratamiento.
15. Los pacientes con una unión baja de 5-HT4R (según la imagen de 11C-SB207145 PET) al inicio antes del tratamiento tendrán una libido más baja en relación con los pacientes con una unión alta.
16. Los pacientes que responden al tratamiento antidepresivo con los cambios más pronunciados en la unión de 5-HT4R (según la imagen de 11C-SB207145) experimentarán un mayor grado de efectos secundarios sexuales; es decir, la magnitud de los cambios en la unión de 5-HT4R desde el inicio se asociará positivamente con el grado de efectos secundarios sexuales.
17. El abuso infantil (definido por una medida compuesta de cuestionarios de estrés de la vida temprana) y la depresión ansiosa (definida como una puntuación del factor de somatización/ansiedad en HAMD-17 > 7) predicen un resultado deficiente del tratamiento antidepresivo.
18. Esperamos que los marcadores urinarios de daño de ADN/ARN generado oxidativamente aumenten más en los respondedores que en los no respondedores.
19. Con un enfoque exploratorio, será posible identificar un conjunto de predictores del resultado del tratamiento antidepresivo. Este análisis exploratorio incluye la genética, la epigenética, las características neurobiológicas periféricas y centrales, los resultados de las pruebas de neuropsicología, la psicometría, incluida la angustia mental autoinformada, tanto transversales al inicio como medidas longitudinales.

Aspectos éticos:

El protocolo del estudio cumple con la Declaración de Helsinki II y se obtendrá la aprobación de todas las autoridades pertinentes antes del inicio. Todos los voluntarios humanos recibirán información oral y escrita sobre el estudio dado y darán su consentimiento informado por escrito antes de la inscripción. El ensayo es supervisado por una unidad de Buenas Prácticas Clínicas para los dominios relevantes.