Risultati del trattamento nel disturbo depressivo maggiore

Popolazione in studio e programma di studio:

I pazienti saranno reclutati attraverso un nuovo sito di riferimento centrale unico per "pacchetti di depressione" nei servizi di salute mentale nella regione della capitale della Danimarca. 100 pazienti con MDD, di età compresa tra 18 e 65 anni, con episodio singolo o ricorrente da moderato a grave di MDD (punteggio Hamilton 17 item (HAMD-17)> 17) verranno reclutati attraverso questo portale. Tutte le diagnosi saranno confermate da uno specialista in psichiatria.

Prima dell'inizio del trattamento farmacologico antidepressivo con escitalopram, i pazienti riceveranno esami di riferimento come segue: 1) imaging 5-HT4R con 11C-SB207145 PET-scan, 2) esami EEG, 3) risonanza magnetica strutturale, 4) risonanza magnetica funzionale, 5) test neuropsicologici , 6) i marcatori periferici delle risposte cellulari immunitarie, lo stress ossidativo, i livelli di cortisolo, l'RNA, i genotipi ei fattori epigenetici saranno misurati nelle urine, nella saliva e nel sangue periferico al basale e durante il periodo di studio. Le misurazioni ripetute durante il periodo di studio includono: 7) psicometria utilizzando questionari auto-riportati che coprono tratto e stato, incluso il disagio mentale correlato alla depressione e ad altre psicopatologie, 8) esami neuropsicologici e 9) follow-up clinico con valutazioni basate su interviste di stato mentale.

I pazienti saranno trattati con escitalopram a dosi flessibili di 10-20 mg/die aggiustate in base agli effetti e agli effetti collaterali e parteciperanno a sessioni di follow-up clinico alla settimana 1, 2, 4 e 8. Pazienti senza risposta a escitalopram dopo 4 settimane sarà spostato a un trattamento farmacologico secondario (duloxetina). Alla settimana 12 verrà eseguita una visita finale per determinare l'esito clinico a lungo termine. Ad ogni sessione di follow-up verranno monitorati la conformità, gli effetti collaterali al trattamento antidepressivo e i sintomi depressivi.

La sottoscala Hamilton 6 item (HAMD-6) ha recentemente dimostrato di essere più sensibile alla risposta antidepressiva (Østergaard et al) e sarà utilizzata per identificare la risposta al trattamento nei pazienti. I pazienti con > 50% di riduzione di HAMD-6 dopo 4 settimane saranno definiti come primi soccorritori, e quelli con ulteriori <5 punti sulla scala HAMD-6 dopo 8 settimane saranno considerati in remissione. I pazienti con >25% di risposta alla settimana 4 e <50% di riduzione di HAMD-6 dopo l'intervento completo saranno considerati non-responder. Il programma di valutazione comprendente l'imaging cerebrale con PET 11C-SB207145 sarà condotto prima dell'inizio dell'intervento farmacologico e, a seconda dell'esito del trattamento, nuovamente dopo 8 settimane di trattamento antidepressivo in 20 pazienti in remissione (remitters) e 20 pazienti non responsivi (non- risponditori).

AGGIORNAMENTO: A partire dal 3 aprile 2017, il gruppo sottoposto a nuova scansione è stato ampliato per includere vari modelli di risposta al fine di acquisire i dati di nuova scansione dai pazienti in uno spettro di risposta al trattamento da scarsa a eccellente, poiché dei primi 17 pazienti inclusi solo 1 paziente ha soddisfatto il criterio di non-rispondente sopra definito. Di conseguenza, il parametro dell'esito clinico nel contesto sarà rappresentato dai cambiamenti di HAM-D6 rispetto al basale alla settimana 8.

Controlli sani:

Da precedenti studi condotti presso l'Unità di ricerca neurobiologica, è possibile accedere ai dati di imaging cerebrale e alle immagini cerebrali PET-SB207145 di base tra i controlli sani, nonché a una biobanca associata con campioni di sangue conservati. Durante lo studio, saranno inclusi ulteriori controlli sani che riceveranno esami di riferimento e test neuropsicologici ripetuti dopo 12 settimane.

Ipotesi:

1. Il legame 5-HT4R (come ripreso da 11C-SB207145 PET) prima del trattamento predirà l'esito del trattamento antidepressivo (remissione vs mancata risposta) nei pazienti depressi; si ipotizza che un legame più elevato al basale sia associato a un migliore esito del trattamento. Allo stesso modo, il legame secondario 5-HT4R (come ripreso da 11C-SB207145 PET) prima del trattamento dovrebbe essere associato all'entità del cambiamento rispetto al basale nel punteggio Hamilton (HAMD-6) a 8 settimane.
2. I trasmettitori mostreranno una maggiore riduzione del legame 5-HT4R (come ripreso da 11C-SB207145 PET) dopo il trattamento antidepressivo rispetto ai non-responder.
3. I pazienti con MDD avranno un legame 5-HT4R più elevato (come ripreso da 11C-SB207145 PET) rispetto ai controlli sani.
4. L'elevata reattività dell'amigdala in un paradigma fMRI "volti emotivi" prima del trattamento prevede la remissione in risposta al trattamento antidepressivo.
5. Si prevede che la risposta dell'amigdala all'esposizione a facce emotive negative (paura e rabbia) e il legame cerebrale 5-HT4R siano associati, sia nel confronto trasversale prima del trattamento che per quanto riguarda i cambiamenti longitudinali (cambiamenti rispetto al basale).
6. Nello stato di riposo fMRI (rsfMRI), ci aspettiamo che i cambiamenti rispetto al basale in una rete funzionale centrata attorno alla corteccia prefrontale dorsomediale e altre reti centrate rispettivamente sulla corteccia cingolata anteriore e sulla corteccia cingolata posteriore (rete in modalità predefinita) prevedano l'esito del trattamento.
7. Una bassa attività in una rete cerebrale impegnata nell'elaborazione della ricompensa (come valutato dalla fMRI) predirà la risposta al trattamento antidepressivo (es. associazione positiva tra bassa attività e gruppo remittente rispetto al gruppo non-responder) sia nel confronto trasversale prima del trattamento che per quanto riguarda i cambiamenti longitudinali (cambiamenti rispetto al basale).
8. Ci aspettiamo una ridotta attività gamma evocata misurata con EEG e "potenziali correlati agli eventi" (ERP) nei pazienti con MDD rispetto ai controlli.
9. Usando EEG/ERP, ci aspettiamo una ridotta cordanza alfa e theta e una maggiore attività della banda theta tra i trasmettitori misurati al basale.
10. Livelli più elevati di infiammazione sistemica prediranno una scarsa funzione cognitiva al basale e uno scarso risultato del trattamento antidepressivo.
11. Una risposta al risveglio del cortisolo attenuata (CAR) al basale predirà un esito positivo del trattamento antidepressivo.
12. Il ripristino della dinamica dell'asse HPA (aumento del CAR rispetto al basale) alla settimana 8 sarà associato a un esito positivo del trattamento.
13. Ci sarà un'associazione significativa tra le reti funzionali trovate da EEG e fMRI, sia al basale che come contrasto tra chi trasmette e chi non risponde dopo 8 settimane.
14. Il volume dell'ippocampo predirà l'esito del trattamento.
15. I pazienti con un basso legame 5-HT4R (come ripreso da 11C-SB207145 PET) al basale prima del trattamento avranno una libido inferiore rispetto ai pazienti con un legame alto.
16. I pazienti che rispondono al trattamento antidepressivo con i cambiamenti più pronunciati nel legame 5-HT4R (come immaginato da 11C-SB207145) sperimenteranno un grado maggiore di effetti collaterali sessuali; cioè, l'entità delle modifiche del legame 5-HT4R rispetto al basale sarà positivamente associata al grado di effetti collaterali sessuali.
17. L'abuso infantile (definito da una misura composita di questionari sullo stress della prima infanzia) e la depressione ansiosa (definita come punteggio del fattore ansia/somatizzazione in HAMD-17 > 7) sono predittori di uno scarso esito del trattamento antidepressivo.
18. Ci aspettiamo che i marcatori urinari del danno al DNA/RNA generato dall'ossidazione aumentino maggiormente nei responder che nei non-responder.
19. Con un approccio esplorativo sarà possibile identificare una serie di predittori dell'esito del trattamento antidepressivo. Questa analisi esplorativa include genetica, epigenetica, caratteristiche neurobiologiche periferiche e centrali, risultati dei test neuropsicologici, psicometria compreso il disagio mentale auto-riferito, sia trasversali al basale che come misure longitudinali.

Aspetti etici:

Il protocollo dello studio è conforme alla Dichiarazione di Helsinki II e l'approvazione da parte di tutte le autorità competenti sarà ottenuta prima dell'inizio. Tutti i volontari umani riceveranno informazioni orali e scritte sullo studio dato e forniranno consenso informato scritto prima dell'arruolamento. Lo studio è monitorato da un'unità di buona pratica clinica per i domini pertinenti.