Masennushäiriön hoitotulokset

Opintokokonaisuus ja opinto-ohjelma:

Potilaat rekrytoidaan Tanskan pääkaupunkiseudun mielenterveyspalveluissa olevan ainutlaatuisen uuden keskeisen "masennuspakettien" -sivuston kautta. Tämän portaalin kautta rekrytoidaan 100 MDD-potilasta, iältään 18–65 vuotta, joilla on kohtalainen tai vaikea yksittäinen tai toistuva MDD-jakso (Hamilton 17 item (HAMD-17) pisteet > 17). Kaikki diagnoosit vahvistaa psykiatrian erikoislääkäri.

Ennen farmakologisen masennuslääkehoidon aloittamista essitalopraamilla potilaat saavat perustutkimukset seuraavasti: 1) 5-HT4R-kuvaus 11C-SB207145 PET-skannauksella, 2) EEG-tutkimukset, 3) rakenteellinen MRI, 4) toiminnallinen MRI, 5) neuropsykologinen testi. , 6) Immuuniaktiivisten soluvasteiden, oksidatiivisen stressin, kortisolitasojen, RNA:n, genotyyppien ja epigeneettisten tekijöiden perifeeriset markkerit mitataan virtsasta, syljestä ja ääreisverestä lähtötilanteessa ja koko tutkimusjakson ajan. Toistuvia toimenpiteitä koko tutkimusjakson aikana ovat: 7) psykometria käyttämällä itseraportoituja kyselylomakkeita, jotka kattavat piirteen ja tilan, mukaan lukien masennukseen ja muuhun psykopatologiaan liittyvät mielenhäiriöt, 8) neuropsykologiset tutkimukset sekä 9) kliininen seuranta haastattelupohjaisilla arvioilla. henkinen tila.

Potilaita hoidetaan essitalopraamilla joustavina annoksina 10-20 mg/vrk, joka on sovitettu vaikutusten ja sivuvaikutusten mukaan, ja he osallistuvat kliinisiin seurantaistuntoihin viikolla 1, 2, 4 ja 8. Potilaat, joilla ei ole vastetta essitalopraamiin 4. viikot siirretään toissijaiseen farmakologiseen hoitoon (duloksetiini). Viimeinen käynti pidemmän aikavälin kliinisen lopputuloksen määrittämiseksi tehdään viikolla 12. Sääntöjen noudattamista, masennuslääkehoidon sivuvaikutuksia ja masennusoireita seurataan jokaisella seurantakerralla.

Hamilton 6 item (HAMD-6) -alaasteikko on äskettäin osoittautunut herkemmäksi masennuslääkevasteelle (Østergaard et al), ja sitä käytetään potilaiden hoitovasteen tunnistamiseen. Potilaat, joiden HAMD-6-arvo on laskenut yli 50 % 4 viikon jälkeen, määritellään varhaisvasteen saaneiksi, ja potilaat, joilla on alle 5 pistettä HAMD-6-asteikolla 8 viikon jälkeen, katsotaan remissioksi. Potilaat, joilla on >25 % vaste viikolla 4 ja < 50 % alentunut HAMD-6 täyden toimenpiteen jälkeen, katsotaan ei-vastettaviksi. Arviointiohjelma, joka sisältää aivojen kuvantamisen PET 11C-SB207145:llä, suoritetaan ennen lääkehoidon aloittamista ja hoidon tuloksesta riippuen uudelleen 8 viikon masennuslääkehoidon jälkeen 20 potilaalla, jotka ovat remissiossa (remitterit) ja 20 potilaalla, jotka eivät ole reagoineet (ei-vaste). vastaajat).

PÄIVITYS: 3. huhtikuuta 2017 alkaen uudelleenskannattua ryhmää on laajennettu sisältämään erilaisia ​​vastemalleja, jotta voidaan kerätä uudelleenskannaustietoja potilailta huonosta erinomaiseen hoitovasteeseen, koska ensimmäisestä 17:stä potilaasta vain yksi täytti edellä määritelty ei-vastaava kriteeri. Vastaavasti kliininen tulosparametri tässä yhteydessä ovat HAM-D6:n muutokset lähtötasosta viikolla 8.

Terveelliset kontrollit:

Aiemmista neurobiologisessa tutkimusyksikössä tehdyistä tutkimuksista on saatavilla aivojen kuvantamistietoja ja lähtötilanteen PET-SB207145 aivokuvia terveiden kontrollien joukossa sekä niihin liittyvä biopankki, jossa on tallennettuja verinäytteitä. Kokeen aikana mukana on muita terveitä kontrolleja, jotka saavat perustutkimukset ja toistetut neuropsykologiset testit 12 viikon kuluttua.

Hypoteesit:

1. 5-HT4R:n sitoutuminen (kuvattu 11C-SB207145 PET:llä) ennen hoitoa ennustaa masennuslääkehoidon tuloksen (remissio vs. vasteen puuttuminen) masentuneilla potilailla; suuremman sitoutumisen lähtötilanteessa oletetaan liittyvän parempaan hoitotulokseen. Samoin sekundaarisen 5-HT4R-sitoutumisen (kuvattu 11C-SB207145 PET:llä) ennen hoitoa odotetaan liittyvän Hamilton-pisteiden (HAMD-6) muutoksen suuruuteen lähtötasosta 8 viikon kohdalla.
2. Lähettäjien 5-HT4R-sitoutuminen (kuten kuvana 11C-SB207145 PET) vähenee masennuslääkehoidon jälkeen verrattuna potilaisiin, jotka eivät reagoi.
3. MDD-potilailla on korkeampi 5-HT4R-sitoutuminen (kuva 11C-SB207145 PET) verrattuna terveisiin kontrolleihin.
4. Korkea amygdala-reaktiivisuus "emotionaalisten kasvojen" fMRI-paradigmassa ennen hoitoa ennustaa remissiota vasteena masennuslääkehoidolle.
5. Amygdala-vasteen negatiivisille tunnekasvoille (pelko ja viha) altistumiseen ja aivojen 5-HT4R-sitoutumiseen odotetaan liittyvän sekä poikkileikkausvertailussa ennen hoitoa että pitkittäisten muutosten (muutosten lähtötasosta) suhteen.
6. Lepotilassa fMRI:ssä (rsfMRI) odotamme, että muutokset lähtötilanteesta toiminnallisessa verkossa, joka on keskittynyt dorsomediaalisen prefrontaalisen aivokuoren ympärille ja muissa verkostoissa, jotka ovat keskittyneet anteriorisen cingulaattikuoren ja posteriorisen cingulaattikuoren (oletustilan verkko) ympärille, vastaavasti ennustavat hoidon tuloksia.
7. Alhainen aktiivisuus aivoverkossa, joka osallistuu palkkion käsittelyyn (fMRI:llä arvioituna) ennustaa masennuslääkehoitovasteen (ts. positiivinen yhteys alhaisen aktiivisuuden ja lähettäjän välillä suhteessa ei-vasteryhmään) sekä poikkileikkausvertailussa ennen hoitoa että pitkittäismuutosten (muutoksia lähtötasosta) suhteen.
8. Odotamme MDD-potilailla EEG:llä mitatun gamma-aktiivisuuden vähentymisen ja "Tapahtumiin liittyvien potentiaalien" (ERP) laskevan verrokkeihin verrattuna.
9. EEG/ERP:tä käytettäessä odotamme alentuneen alfa- ja theta-kordanssin ja korkeamman theta-kaistan aktiivisuuden lähettäjien keskuudessa lähtötilanteessa mitattuna.
10. Korkeammat systeemisen tulehduksen tasot ennustavat huonon kognitiivisen toiminnan lähtötilanteessa ja huonon masennuslääkehoidon tuloksen.
11. Tasoittunut kortisolin heräämisvaste (CAR) lähtötilanteessa ennustaa positiivisen masennuslääkehoidon lopputuloksen.
12. Palautettu HPA-akselin dynamiikka (lisääntynyt CAR verrattuna lähtötasoon) viikolla 8 liittyy positiiviseen hoitotulokseen.
13. EEG:llä ja fMRI:llä havaittujen toiminnallisten verkkojen välillä on merkittävä yhteys sekä lähtötilanteessa että kontrastina lähettäjien ja ei-vastaavien välillä 8 viikon kuluttua.
14. Hippokampuksen tilavuus ennustaa hoidon lopputuloksen.
15. Potilailla, joilla on alhainen 5-HT4R-sitoutuminen (kuvattu 11C-SB207145 PET:llä) lähtötasolla ennen hoitoa, on alhaisempi libido verrattuna potilaisiin, joiden sitoutuminen on korkea.
16. Potilaat, jotka reagoivat masennuslääkehoitoon 5-HT4R-sitoutumisen ilmeisimmillä muutoksilla (kuva 11C-SB207145), kokevat enemmän seksuaalisia sivuvaikutuksia; eli 5-HT4R-sitoutumisen muutosten suuruus perustasosta liittyy positiivisesti seksuaalisten sivuvaikutusten asteeseen.
17. Lapsuuden pahoinpitely (määritelty varhaiselämän stressikyselylomakkeiden yhdistelmämittana) ja ahdistunut masennus (määritelty ahdistuneisuus/somatisaatiotekijäpisteeksi HAMD-17:ssä > 7) ennustavat huonon masennuslääkehoidon lopputuloksen.
18. Odotamme virtsan hapettumisen aiheuttaman DNA/RNA-vaurion markkerien lisääntyvän enemmän vastaajilla kuin reagoimattomilla.
19. Tutkivalla lähestymistavalla on mahdollista tunnistaa joukko masennuslääkehoidon tuloksen ennustajia. Tämä tutkiva analyysi sisältää genetiikan, epigenetiikan, perifeeriset ja keskusneurobiologiset ominaisuudet, neuropsykologisten testien tulokset, psykometrian, mukaan lukien itse ilmoittama henkinen ahdistus, sekä poikkileikkauksena lähtötilanteessa että pituussuuntaisina mittauksina.

Eettiset näkökohdat:

Tutkimusprotokolla on Helsinki II:n julistuksen mukainen ja siihen hankitaan kaikkien asiaankuuluvien viranomaisten hyväksyntä ennen aloittamista. Kaikki vapaaehtoiset ihmiset saavat suullista ja kirjallista tietoa annetusta tutkimuksesta ja antavat kirjallisen tietoisen suostumuksen ennen ilmoittautumista. Kokeilua valvoo asianomaisten alojen hyvän kliinisen käytännön yksikkö.