Behandlingsresultat ved svær depressiv lidelse

Studiepopulation og studieprogram:

Patienter vil blive rekrutteret gennem et unikt nyt centralt henvisningssted til "depressionspakker" i Psykiatrien i Region Hovedstaden. 100 patienter med MDD, 18-65 år, med moderat til svær enkelt eller tilbagevendende episode af MDD (Hamilton 17 item (HAMD-17) score > 17) vil blive rekrutteret gennem denne portal. Alle diagnoser vil blive bekræftet af en speciallæge i psykiatri.

Inden påbegyndelse af farmakologisk antidepressiv behandling med escitalopram vil patienter modtage baseline undersøgelser som følger: 1) 5-HT4R billeddannelse med 11C-SB207145 PET-scanning, 2) EEG undersøgelser, 3) strukturel MR, 4) funktionel MR, 5) neuropsykologisk testning , 6) perifere markører for immunaktive celleresponser, oxidativt stress, cortisol-niveauer, RNA, genotyper og epigenetiske faktorer vil blive målt i urin, spyt og perifert blod ved baseline og på tværs af undersøgelsesperioden. Gentagne målinger på tværs af undersøgelsesperioden omfatter: 7) psykometri ved brug af selvrapporterede spørgeskemaer, der dækker egenskaber og tilstand, herunder psykiske lidelser relateret til depression og anden psykopatologi, 8) neuropsykologiske undersøgelser samt 9) klinisk opfølgning med interviewbaserede vurderinger af mental status.

Patienterne vil blive behandlet med escitalopram i fleksible doser på 10-20 mg/dag justeret afhængigt af virkninger og bivirkninger og deltage i kliniske opfølgningssessioner i uge 1, 2, 4 og 8. Patienter uden respons på escitalopram efter 4. uger vil blive flyttet til en sekundær farmakologisk behandling (duloxetin). Et sidste besøg for at bestemme langsigtet klinisk resultat vil blive udført i uge 12. Compliance, bivirkninger til antidepressiv behandling og depressive symptomer vil blive overvåget ved hver opfølgningssession.

Hamilton 6 items (HAMD-6) subskalaen har for nylig vist sig at være mere følsom over for antidepressiv respons (Østergaard et al), og vil blive brugt til at identificere behandlingsrespons hos patienter. Patienter med > 50 % reduktion i HAMD-6 efter 4 uger vil blive defineret som tidlige respondere, og patienter med yderligere < 5 point på HAMD-6-skalaen efter 8 uger vil blive betragtet i remission. Patienter med >25 % respons i uge 4 og < 50 % reduktion i HAMD-6 efter fuld intervention vil blive betragtet som ikke-responderende. Vurderingsprogrammet inklusive hjernebilleddannelse med PET 11C-SB207145 vil blive gennemført før lægemiddelintervention påbegyndes og, afhængigt af behandlingsresultatet, igen efter 8 ugers antidepressiv behandling hos 20 patienter i remission (remitterende) og 20 ikke-reagerende patienter (ikke-reagerende patienter) respondere).

OPDATERING: Pr. 3. april 2017 er den genscannede gruppe blevet udvidet til at omfatte forskellige responsmønstre for at fange genscanningsdata fra patienter på et spektrum fra dårlig til fremragende behandlingsrespons, da kun 1 patient ud af de første 17 inkluderede patienter opfyldte non-responder-kriteriet defineret ovenfor. Følgelig vil den kliniske udfaldsparameter i sammenhængen være ændringer i HAM-D6 fra baseline i uge 8.

Sund kontrol:

Fra tidligere undersøgelser udført på Neurobiologisk Forskningsenhed er der adgang til hjernebilleddata og baseline PET-SB207145 hjernebilleder blandt raske kontroller samt en tilknyttet biobank med lagrede blodprøver. Under forsøget vil yderligere raske kontroller blive inkluderet og vil modtage baseline undersøgelser og gentagne neuropsykologiske tests efter 12 uger.

Hypoteser:

1. 5-HT4R-binding (som afbildet af 11C-SB207145 PET) før behandling vil forudsige antidepressiv behandlingsresultat (remission vs non-respons) hos deprimerede patienter; højere binding ved baseline antages at være forbundet med et bedre behandlingsresultat. Ligeledes forventes sekundær 5-HT4R-binding (som afbildet af 11C-SB207145 PET) før behandling at være forbundet med størrelsen af ​​ændringen fra baseline i Hamilton-score (HAMD-6) efter 8 uger.
2. Remittere vil vise en større reduktion i 5-HT4R-binding (som afbildet af 11C-SB207145 PET) efter antidepressiv behandling i forhold til ikke-respondere.
3. Patienter med MDD vil have en højere 5-HT4R-binding (som afbildet af 11C-SB207145 PET) i forhold til raske kontroller.
4. Høj amygdala-reaktivitet i et "emotional faces" fMRI-paradigme før behandling forudsiger remission som reaktion på antidepressiv behandling.
5. Amygdala-respons på eksponering for negative følelsesmæssige ansigter (frygt og vrede) og cerebral 5-HT4R-binding forventes at være forbundet, både i tværsnitssammenligning før behandling og med hensyn til longitudinelle ændringer (ændringer fra baseline).
6. I hviletilstand fMRI (rsfMRI) forventer vi, at ændringer fra baseline i et funktionelt netværk centreret omkring dorsomedial præfrontal cortex og andre netværk centreret omkring henholdsvis anterior cingulate cortex og posterior cingulate cortex (default mode netværk) vil forudsige behandlingsresultater.
7. Lav aktivitet i et hjernenetværk involveret i belønningsbehandling (som vurderet ved fMRI) vil forudsige antidepressiv behandlingsrespons (dvs. positiv sammenhæng mellem lav aktivitet og remitter- i forhold til non-responder gruppe) både i tværsnitssammenligning før behandling og med hensyn til longitudinelle ændringer (ændringer fra baseline).
8. Vi forventer reduceret fremkaldt gamma-aktivitet målt med EEG og "Event-related-potentials" (ERP) hos MDD-patienter sammenlignet med kontroller.
9. Ved at bruge EEG/ERP forventer vi reduceret alfa- og theta-cordance og højere theta-båndaktivitet blandt remittere målt ved baseline.
10. Højere niveauer af systemisk inflammation vil forudsige dårlig kognitiv funktion ved baseline og et dårligt behandlingsresultat for antidepressiv medicin.
11. Et afstumpet cortisol-opvågningsrespons (CAR) ved baseline vil forudsige et positivt antidepressiv behandlingsresultat.
12. Gendannet HPA-akse dynamik (øget CAR sammenlignet med baseline) i uge 8 vil være forbundet med et positivt behandlingsresultat.
13. Der vil være en signifikant sammenhæng mellem funktionelle netværk fundet af EEG og fMRI, både ved baseline og som kontrast mellem remittere og ikke-respondere efter 8 uger.
14. Hippocampus volumen vil forudsige behandlingsresultatet.
15. Patienter med lav 5-HT4R-binding (som afbildet af 11C-SB207145 PET) ved baseline før behandling vil have en lavere libido i forhold til patienter med høj binding.
16. Patienter, der reagerer på antidepressiv behandling med de mest udtalte ændringer i 5-HT4R-binding (som afbildet af 11C-SB207145), vil opleve en større grad af seksuelle bivirkninger; dvs. størrelsen af ​​5-HT4R-bindingsændringer fra baseline vil være positivt forbundet med graden af ​​seksuelle bivirkninger.
17. Børnemisbrug (defineret ved et sammensat mål af spørgeskemaer vedrørende tidlig stress i livet) og angstdepression (defineret som angst/somatiseringsfaktorscore i HAMD-17 > 7) forudsiger et dårligt behandlingsresultat for antidepressiv medicin.
18. Vi forventer, at urinmarkører for oxidativt genereret DNA/RNA-skader vil stige mere hos respondere end hos ikke-respondere.
19. Med en eksplorativ tilgang vil det være muligt at identificere et sæt prædiktorer for antidepressiv behandlingsresultat. Denne eksplorative analyse inkluderer genetik, epigenetik, perifere og centrale neurobiologiske karakteristika, neuropsykologiske testresultater, psykometri inklusive selvrapporteret mental lidelse, både tværsnit ved baseline og som longitudinelle mål.

Etiske aspekter:

Studieprotokollen er i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen II, og godkendelse fra alle relevante myndigheder vil blive opnået før påbegyndelse. Alle frivillige vil modtage mundtlig og skriftlig information om den givne undersøgelse og give skriftligt informeret samtykke før tilmelding. Forsøget overvåges af en enhed for god klinisk praksis for de relevante domæner.