Behandlingsresultat ved alvorlig depressiv lidelse

Studiepopulasjon og studieprogram:

Pasienter vil bli rekruttert gjennom en unik ny sentral henvisningsside for "depresjonspakker" i Mental Health Services i Hovedstadsregionen. 100 pasienter med MDD, 18-65 år, med moderat til alvorlig enkelt eller tilbakevendende episode av MDD (Hamilton 17 item (HAMD-17) score > 17) vil bli rekruttert gjennom denne portalen. Alle diagnoser vil bli bekreftet av spesialist i psykiatri.

Før oppstart av farmakologisk antidepressiv behandling med escitalopram vil pasienter få baselineundersøkelser som følger: 1) 5-HT4R-avbildning med 11C-SB207145 PET-skanning, 2) EEG-undersøkelser, 3) strukturell MR, 4) funksjonell MR, 5) nevropsykologisk testing , 6) perifere markører for immunaktive celleresponser, oksidativt stress, kortisolnivåer, RNA, genotyper og epigenetiske faktorer vil bli målt i urin, spytt og perifert blod ved baseline og gjennom studieperioden. Gjentatte tiltak over hele studieperioden inkluderer: 7) psykometri ved bruk av selvrapporterte spørreskjemaer som dekker egenskaper og tilstand, inkludert psykiske plager relatert til depresjon og annen psykopatologi, 8) nevropsykologiske undersøkelser samt 9) klinisk oppfølging med intervjubaserte vurderinger av mental status.

Pasientene vil bli behandlet med escitalopram i fleksible doser på 10-20 mg/dag justert avhengig av effekter og bivirkninger, og delta i kliniske oppfølgingssesjoner i uke 1, 2, 4 og 8. Pasienter uten respons på escitalopram etter 4. uker vil bli flyttet til en sekundær farmakologisk behandling (duloksetin). Et siste besøk for å bestemme langsiktig klinisk utfall vil bli utført i uke 12. Compliance, bivirkninger til antidepressiv behandling og depressive symptomer vil bli overvåket ved hver oppfølgingsøkt.

Hamilton 6 items (HAMD-6) subskalaen har nylig vist seg å være mer følsom for antidepressiv respons (Østergaard et al), og vil bli brukt til å identifisere behandlingsrespons hos pasienter. Pasienter med > 50 % reduksjon i HAMD-6 etter 4 uker vil bli definert som tidlige respondere, og de med ytterligere < 5 poeng på HAMD-6-skalaen etter 8 uker vil bli vurdert i remisjon. Pasienter med >25 % respons ved uke 4 og < 50 % reduksjon i HAMD-6 etter full intervensjon vil bli ansett som ikke-responderende. Vurderingsprogrammet inkludert hjerneavbildning med PET 11C-SB207145 vil bli gjennomført før medikamentell intervensjon igangsettes og, avhengig av behandlingsresultatet, igjen etter 8 uker med antidepressiv behandling hos 20 pasienter i remisjon (remitterende) og 20 pasienter som ikke svarer (ikke-reagerende). respondere).

OPPDATERING: Per 3. april 2017 har den reskannede gruppen blitt utvidet til å inkludere ulike responsmønstre for å fange opp rescan data fra pasienter på et spektrum fra dårlig til utmerket behandlingsrespons, siden av de første 17 inkluderte pasientene oppfylte kun 1 pasient ikke-svarende kriterium definert ovenfor. Følgelig vil den kliniske utfallsparameteren i konteksten være endringer i HAM-D6 fra baseline ved uke 8.

Sunne kontroller:

Fra tidligere studier utført ved Neurobiological Research Unit er det tilgang til hjerneavbildningsdata og baseline PET-SB207145 hjernebilder blant friske kontroller samt en tilknyttet biobank med lagrede blodprøver. Under forsøket vil ytterligere friske kontroller inkluderes og vil motta baselineundersøkelser og gjentatt nevropsykologisk testing etter 12 uker.

Hypoteser:

1. 5-HT4R-binding (som avbildet av 11C-SB207145 PET) før behandling vil forutsi utfall av antidepressiv behandling (remisjon vs ikke-respons) hos deprimerte pasienter; høyere binding ved baseline antas å være assosiert med et bedre behandlingsresultat. På samme måte forventes sekundær 5-HT4R-binding (som avbildet av 11C-SB207145 PET) før behandling å være assosiert med størrelsen på endring fra baseline i Hamilton-score (HAMD-6) etter 8 uker.
2. Remittere vil vise en større reduksjon i 5-HT4R-binding (som avbildet av 11C-SB207145 PET) etter antidepressiv behandling i forhold til ikke-respondere.
3. Pasienter med MDD vil ha en høyere 5-HT4R-binding (som avbildet av 11C-SB207145 PET) i forhold til friske kontroller.
4. Høy amygdala-reaktivitet i et "emosjonelle ansikter" fMRI-paradigme før behandling forutsier remisjon som respons på antidepressiv behandling.
5. Amygdala-respons på eksponering for negative emosjonelle ansikter (frykt og sinne) og cerebral 5-HT4R-binding forventes å være assosiert, både i tverrsnittssammenligning før behandling og med hensyn til longitudinelle endringer (endringer fra baseline).
6. I hviletilstand fMRI (rsfMRI) forventer vi at endringer fra baseline i et funksjonelt nettverk sentrert rundt dorsomedial prefrontal cortex og andre nettverk sentrert rundt henholdsvis anterior cingulate cortex og posterior cingulate cortex (default mode network) vil forutsi behandlingsresultatet.
7. Lav aktivitet i et hjernenettverk engasjert i belønningsbehandling (som vurdert av fMRI) vil forutsi antidepressiv behandlingsrespons (dvs. positiv sammenheng mellom lav aktivitet og remitter- i forhold til ikke-responderende gruppe) både i tverrsnittssammenligning før behandling og med hensyn til longitudinelle endringer (endringer fra baseline).
8. Vi forventer redusert fremkalt gamma-aktivitet målt med EEG og "Event-related-potentials" (ERP) hos MDD-pasienter sammenlignet med kontroller.
9. Ved å bruke EEG/ERP forventer vi redusert alfa- og theta-kordans og høyere theta-båndaktivitet blant remittere målt ved baseline.
10. Høyere nivåer av systemisk betennelse vil forutsi dårlig kognitiv funksjon ved baseline, og et dårlig behandlingsresultat for antidepressiva.
11. En avstumpet kortisoloppvåkningsrespons (CAR) ved baseline vil forutsi et positivt behandlingsresultat for antidepressiva.
12. Gjenopprettet HPA-akse dynamikk (økt CAR sammenlignet med baseline) ved uke 8 vil være assosiert med et positivt behandlingsresultat.
13. Det vil være en signifikant sammenheng mellom funksjonelle nettverk funnet av EEG og fMRI, både ved baseline og som kontrast mellom remittere og ikke-respondere etter 8 uker.
14. Hippocampus volum vil forutsi behandlingsresultatet.
15. Pasienter med lav 5-HT4R-binding (som avbildet av 11C-SB207145 PET) ved baseline før behandling vil ha lavere libido i forhold til pasienter med høy binding.
16. Pasienter som reagerer på antidepressiv behandling med de mest uttalte endringene i 5-HT4R-binding (som avbildet av 11C-SB207145) vil oppleve en større grad av seksuelle bivirkninger; dvs. størrelsen på 5-HT4R-bindingsendringer fra baseline vil være positivt assosiert med graden av seksuelle bivirkninger.
17. Barndomsmishandling (definert av et sammensatt mål av spørreskjemaer om tidlig stress) og angstdepresjon (definert som angst/somatiseringsfaktorscore i HAMD-17 > 7) predikerer dårlig behandlingsresultat for antidepressiva.
18. Vi forventer at urinmarkører for oksidativt generert DNA/RNA-skade vil øke mer hos respondere enn hos ikke-respondere.
19. Med en utforskende tilnærming vil det være mulig å identifisere et sett med prediktorer for utfall av antidepressiv behandling. Denne eksplorative analysen inkluderer genetikk, epigenetikk, perifere og sentrale nevrobiologiske egenskaper, nevropsykologiske testresultater, psykometri inkludert selvrapportert psykisk lidelse, både tverrsnitt ved baseline og som longitudinelle mål.

Etiske aspekter:

Studieprotokollen samsvarer med Helsinki-erklæringen II og godkjenning fra alle relevante myndigheter vil bli innhentet før oppstart. Alle menneskelige frivillige vil motta muntlig og skriftlig informasjon om den gitte studien og gi skriftlig informert samtykke før påmelding. Forsøket overvåkes av en enhet for god klinisk praksis for de aktuelle domenene.