Tenofovir Adherence to Rapidly vägleda och utvärdera PrEP och HIV-terapi (TARGET)

Studiens mål

Huvudmål:

• Att bestämma farmakokinetiken för tenofovir (TFV) i blod, urin och plasma hos vuxna med perfekt, median och låg vidhäftning till tenofovirdisoproxilfumarat (TDF).

Sekundära mål

• För att bestämma graden av utspolning av tenofovir i blod, plasma och urin bland deltagare med olika nivåer av TDF-vidhäftning.
• För att bestämma steady-state-koncentrationerna av TFV i blod och plasma bland kontrollerade nivåer av TDF-vidhäftning.
• Att jämföra överensstämmelsen mellan TFV i blod-, plasma- och urinkoncentrationer.
• För att bestämma de intracellulära tenofovir-difosfat (TFV-DP) dalkoncentrationerna i perifera mononukleära blodceller (PBMC) och torkade blodfläckar (DBS) prover hos vuxna med perfekt, median och låg läkemedelsvidhäftning.
• Att identifiera möjliga koncentrationströsklar för den kliniska tolkningen av ett binärt point-of-care adherence-test för mätning av TFV (och/eller TFV-DP) i relation till adherence till TDF.

Design:

Studiedesignen är en randomiserad, öppen farmakokinetisk studie på friska vuxna frivilliga. Studien omfattar insamling av kliniska data och biologiska prover, och försökspersonerna kommer att ge skriftligt informerat samtycke till att delta. Friska vuxna frivilliga (HIV-serologi och hepatit B-yta Ag-negativ) kommer att registreras. När skriftligt medgivande har erhållits kommer screeningbesöket att genomföras. Studieteamet kommer att få varje deltagares telefonnummer, adress och relevant kontaktinformation.

Visningsbesök:

Deltagarscreening kommer att utföras inom 14 dagar efter registreringen. Ett detaljerat bakgrundsformulär för demografi och hälsofrågor kommer att administreras. Tio ml blod kommer att tas för baslinjebedömningar: fullständigt blodvärde, HIV-antikroppstestning, Hepatit B yt Ag-testning, njur- och leverfunktionstester och lagring av blod i bioförvaret. Blod- och kemitesterna kommer att användas för att utesluta försökspersoner med något onormalt laboratorietest bland neutrofiler, hemoglobin, trombocyter, ASAT eller ALAT. Ett onormalt test kommer att definieras som grad ≥3 enligt DAIDS-tabell för gradering av svårighetsgraden av vuxna och pediatriska biverkningar, version 2.0 nov. 2014). Resultaten av den kliniska undersökningen och baseline laboratoriebedömningar kommer att granskas för inklusions-/exklusionskriterier.

Inträde:

Alla inresebesök börjar på en måndag morgon. Efter att ha mottagit djupgående information om studieschemat kommer försökspersoner som uppfyller inklusionskriterierna att registreras och randomiseras (1:1:1) i en av tre grupper för att få ett kontrollerat antal doser av Truvada® (Gilead Sciences Inc.), som innehåller tenofovirdisoproxilfumarat (TDF, 300 mg) och emtricitabin (FTC, 200 mg) i 6 veckor. Deltagaren kommer att noggrant förklaras om sitt läkemedelsdoseringsschema, besöksschema och potentiella medicinbiverkningar.

Vi kommer att registrera totalt 30 vuxna med utvärderbara PK-prover (10 per grupp). Alla deltagare kommer att starta TDF på morgonen för inträdesbesöket. Den 6 veckor långa behandlingsperioden valdes för att säkerställa koncentrationer av tenofovir i de olika matriserna (dvs. blod, plasma, urin, PBMC) efterliknar de förväntade tillstånden hos patienter med kronisk dosering av perfekt, median och låg läkemedelsvidhäftning. Blod-/urinprovsschemat baseras på den rapporterade plasmahalveringstiden för tenofovir och resultat från tidigare farmakokinetiska studier.

Tenofovirkoncentrationer kommer att bestämmas hos varje deltagare under tre studiefaser (1) inledningsperiod, (2) intensiv PK-provtagning och (3) uttvättningsperiod.

Fas 1: Inledningsperiod (tillträde till 6 veckor) Besök före 2:a dosen: Omedelbart före den andra dosen (dvs. Grupp 1: 24 efter dos (dag #2; tisdag morgon); Grupp 2: 48 timmar efter dosering (dag #3; onsdag morgon); och grupp 3; 72 timmar efter dosering (dag #4; torsdag morgon) kommer patienten att återvända till sjukhuset. Ett enda blodprov tas (5 ml). Från detta venösa blodprov kommer 5 torkade blodfläckar (50 µL/fläck) att prepareras på ett Whatman 903 filterpapperskort. Det återstående blodet kommer att centrifugeras och plasman lagras. Ett enda fingerstick helblodsprov kommer att samlas in och på ett andra Whatman 903 filterpapperskort kommer 2 torkade blodfläckar (50 µL/fläck) att prepareras. En separat 10 ml blod tas för att samla in PBMC för bestämning av intracellulära tenofovir-DP-koncentrationer. Slutligen kommer ett punkturinprov att samlas in (5-10 ml). Alla prover kommer att förvaras vid -70°C till -80°C.

Vecka 3 och 5 (båda måndag morgon, före dos): Ett enstaka blodprov tas (5 ml) före administrering av dosen. Från detta venösa blodprov kommer 5 torkade blodfläckar (50 µL/fläck) att prepareras på ett Whatman 903 filterpapperskort. Det återstående blodet kommer att centrifugeras och plasman lagras. Ett helblodsprov med en enda fingerstick kommer att samlas in och 2 torkade blodfläckar (50 µL/fläck) kommer att beredas på ett andra Whatman 903 filterpapperskort. En separat 10 ml blod tas för att samla in PBMC för bestämning av intracellulära tenofovir-DP-koncentrationer. Slutligen kommer ett punkturinprov att samlas in (5-10 ml). Alla prover kommer att förvaras vid -70°C till -80°C. Njur- och leverfunktionstester kommer att utföras.

Fas 2: Intensiv PK-provtagning (startar måndag morgon vecka 7 i 24 timmar) Vecka 7 Intensiv PK-besök: På måndagsmorgonen vecka 7 kommer försökspersonerna tillbaka till sjukhuset tidigt på morgonen. En läkare kommer att genomföra en fysisk undersökning och blod kommer att tas för laboratoriesäkerhetsutvärderingar (AST och ALT). Efter deras normala dagliga morgonschema för läkemedelsintag, kommer ett blodprov före dosen att tas och en enda Truvada®-tablett kommer att administreras på fastande mage (minst 6 timmars fasta innan). Detta kommer att vara den sista dosen av Truvada® för alla försökspersoner. Venöst blod (3 ml/tidpunkt) kommer att samlas in 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 och 24 timmar efter dosering. Vid varje tidpunkt kommer en venös blod-DBS (5 fläckar) och fingerstick (2 fläckar) att samlas in. Njur- och leverfunktionstester kommer att utföras.

Urinprover kommer att tas före dos och under intervallen 0-4 timmar, 4-8 timmar, 8-12 timmar och 12-24 timmar. Försökspersonerna kommer att få ytterligare 10 mL blodtappad fördos och PBMC kommer att samlas in och förvaras vid -70°C till -80°C. Efter 24 timmar kommer deltagaren att skrivas ut från sjukhuset. Försökspersonen kommer att bli ombedd att samla upp all sin urin fram till nästa studiebesök om 24 timmar.

Fas 3: Uttvättande PK-provtagning (vecka 7 till vecka 10) Vecka 7 (onsdag till lördag): Efter att den intensiva PK-provtagningen är klar kommer deltagarna att återvända till kliniken en gång om dagen under de kommande 4 dagarna (dvs. fram till lördagen) vecka 7) för en enstaka venös blodtagning (5 ml), provtagning av fingerstick för torkad blodfläck och ett punkturinprov (5-10 ml). Försökspersonen kommer att bli ombedd att samla upp all sin urin fram till nästa klinikbesök.

Vecka 8 (måndag och torsdag): En enda venös blodtagning, fingersticksprovtagning för torkad blodfläck och ett prickurinprov (5-10 ml) kommer att tas på måndag och torsdag i vecka 8. Ett enda PBMC-prov (10 mL blod) kommer att samlas in på måndag morgon vecka 8 (dvs. 1 vecka sedan senaste TDF-dos).

Vecka 9 (måndag): En enda venös blodtagning, fingersticksprovtagning för torkad blodfläck och ett punkturinprov (5-10 ml) kommer att tas på måndag. Ett enda PBMC-prov (10 mL blod) kommer också att samlas in på måndag (dvs. 2 veckor sedan senaste TDF-dos).

Vecka 10 (måndag): En enda venös blodtagning, fingersticksprovtagning för torkad blodfläck och ett punkturinprov (5-10 ml) kommer att tas på måndag. Ett enstaka PBMC-prov (10 mL blod) kommer också att samlas in på måndag morgon (dvs. 3 veckor sedan senaste TDF-dos).

Slut på studiebesök (dvs. slutet av vecka 10):

En enda venös blodtagning, provtagning av fingerstick för torkad blodfläck och ett punkturinprov (5-10 ml) kommer att tas på måndag. Ett enda PBMC-prov (10 mL blod) kommer också att samlas in på måndag (dvs. 4 veckor sedan senaste TDF-dos). Ett njur- och leverfunktionstest kommer att utföras.

Vid denna tidpunkt kommer deltagarna att ha genomfört studien och inga ytterligare utvärderingar kommer att göras.

Tenofovirkoncentrationer kommer att mätas med hjälp av validerade vätskekromatografi-trippelkvadrupolmasspektrometri (LC-MS/MS) analyser vid fakulteten för associerade medicinska vetenskaper vid Chiang Mai University. Intracellulära tenofovirdifosfatkoncentrationer (TFV-DP) kommer att bestämmas med hjälp av en validerad LC-MS-baserad analys.