PrEP 및 HIV 치료를 신속하게 안내하고 평가하기 위한 Tenofovir 준수 (TARGET)

연구 목적

주요 목표:

• 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(TDF)에 대해 완전, 중간 및 낮은 순응도를 보이는 성인의 혈액, 소변 및 혈장에서 테노포비르(TFV)의 약동학을 결정합니다.

보조 목표

• 다양한 수준의 TDF 순응도를 가진 참가자들 사이에서 혈액, 혈장 및 소변에서 테노포비르 세척률을 결정합니다.
• 제어된 TDF 준수 수준 중에서 혈액 및 혈장 내 TFV의 정상 상태 농도를 결정합니다.
• 혈액, 혈장 및 소변 농도에서 TFV 간의 일치를 비교합니다.
• 약물 순응도가 완전하고 중앙값이며 낮은 성인의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 및 건조 혈반(DBS) 샘플에서 세포내 테노포비르-디포스페이트(TFV-DP) 최저 농도를 결정합니다.
• TDF 준수와 관련하여 TFV(및/또는 TFV-DP) 측정을 위한 바이너리 현장 진료 준수 테스트의 임상 해석을 위한 가능한 농도 임계값을 식별합니다.

설계:

연구 설계는 건강한 성인 지원자를 대상으로 하는 무작위 공개 라벨 약동학 연구입니다. 이 연구에는 임상 데이터 및 생물학적 표본 수집이 포함되며 피험자는 참여에 대한 서면 동의서를 제공합니다. 건강한 성인 지원자(HIV 혈청학 및 B형 간염 표면 Ag 음성)가 등록됩니다. 서면 동의서를 받으면 스크리닝 방문이 수행됩니다. 연구 팀은 각 참가자의 전화 번호, 주소 및 관련 연락처 정보를 얻을 것입니다.

스크리닝 방문:

참가자 선별은 등록 후 14일 이내에 수행됩니다. 자세한 배경 인구 통계 및 건강 설문지가 관리됩니다. 기본 평가를 위해 10mL의 혈액을 채취합니다: 전체 혈구 수, HIV 항체 검사, B형 간염 표면 Ag 검사, 신장 및 간 기능 검사, 생체 저장소에 혈액 보관. 혈액 및 화학 검사는 호중구 수, 헤모글로빈, 혈소판, AST 또는 ALT 중 비정상적인 실험실 검사가 있는 피험자를 제외하는 데 사용됩니다. 비정상 검사는 DAIDS Table for Grading the Severity of Adult and Pediatric Adverse Events, 버전 2.0(2014년 11월)에서 3등급 이상으로 정의됩니다. 임상 검사 및 기본 실험실 평가의 결과는 포함/제외 기준에 대해 검토됩니다.

기입:

모든 입장 방문은 월요일 아침에 시작됩니다. 연구 일정에 대한 심층 정보를 받은 후, 포함 기준을 충족하는 피험자는 등록되고 통제된 수의 Truvada®(Gilead Sciences Inc.) 용량을 투여받기 위해 3개 그룹 중 하나로 무작위 배정(1:1:1)됩니다. 테노포비르 디소프록실 푸마르산염(TDF, 300mg)과 엠트리시타빈(FTC, 200mg)을 6주 동안 함유하고 있다. 참가자는 약물 투여 일정, 방문 일정 및 잠재적인 약물 부작용에 대해 신중하게 설명됩니다.

평가 가능한 PK 샘플(그룹당 10개)로 총 30명의 성인을 등록할 것입니다. 모든 참가자는 Entry 방문 당일 아침에 TDF를 시작합니다. 6주의 치료 기간은 다양한 매트릭스(즉, 혈액, 혈장, 소변, PBMC)은 완전, 중간 및 낮은 약물 순응도의 만성 투여 환자에서 예상되는 조건을 모방합니다. 혈액/소변 샘플링 일정은 보고된 테노포비르 혈장 반감기와 이전 PK 연구 결과를 기반으로 합니다.

테노포비르 농도는 세 가지 연구 단계(1) 리드인 기간, (2) 집중 PK 샘플링 및 (3) 휴약 기간 동안 각 참가자에서 결정됩니다.

1단계: 도입 기간(6주 진입) 2차 투여 전 방문: 2차 투여 직전(즉, 그룹 1: 투약 후 24일(제2일; 화요일 아침); 그룹 2: 투여 후 48시간(제3일; 수요일 아침); 및 그룹 3; 투여 후 72시간(Day #4; 목요일 아침)에 피험자는 병원으로 돌아올 것입니다. 단일 혈액 샘플을 채취합니다(5mL). 이 정맥혈 샘플에서 Whatman 903 여과지 카드에 5개의 건조 혈액 반점(50 μL/스팟)을 준비합니다. 남은 혈액은 원심분리되고 혈장은 저장됩니다. 하나의 핑거스틱 전혈 샘플을 수집하고 두 번째 Whatman 903 여과지 카드에 2개의 건조 혈액 반점(50 μL/스팟)을 준비합니다. 세포내 테노포비르-DP 농도 측정을 위해 PBMC를 수집하기 위해 별도의 10mL 혈액을 채취합니다. 마지막으로, 부분 소변 샘플을 수집합니다(5-10mL). 모든 샘플은 -70°C ~ -80°C에서 보관됩니다.

3주 및 5주(둘 다 월요일 아침, 투여 전): 투여 투여 전에 단일 혈액 샘플을 채취합니다(5mL). 이 정맥혈 샘플에서 Whatman 903 여과지 카드에 5개의 건조 혈액 반점(50 μL/스팟)을 준비합니다. 남은 혈액은 원심분리되고 혈장은 저장됩니다. 하나의 핑거스틱 전혈 샘플을 수집하고 두 번째 Whatman 903 여과지 카드에 2개의 건조 혈액 반점(50 μL/스팟)을 준비합니다. 세포내 테노포비르-DP 농도 측정을 위해 PBMC를 수집하기 위해 별도의 10mL 혈액을 채취합니다. 마지막으로, 부분 소변 샘플을 수집합니다(5-10mL). 모든 샘플은 -70°C ~ -80°C에서 보관됩니다. 신장 및 간 기능 검사가 수행됩니다.

2단계: 집중 PK 샘플링(7주 월요일 아침부터 24시간 동안) 7주 집중 PK 방문: 7주 월요일 아침에 피험자는 이른 아침에 병원으로 돌아갑니다. 의료진은 신체 검사를 실시하고 실험실 안전 평가(AST 및 ALT)를 위해 혈액을 채취합니다. 정상적인 아침 약물 섭취 일정에 따라 복용 전 혈액 샘플을 채취하고 Truvada® 정제 1정을 공복(사전 최소 6시간 금식)에 투여합니다. 이것은 모든 피험자에 대한 Truvada®의 마지막 용량이 될 것입니다. 투여 후 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 및 24시간에 정맥혈(3mL/시점)을 수집합니다. 각 시점에서 정맥혈 DBS(5개소)와 손가락 채혈기(2개소)를 채취합니다. 신장 및 간 기능 검사가 수행됩니다.

소변 샘플은 투약 전 및 0-4시간, 4-8시간, 8-12시간 및 12-24시간의 간격에 걸쳐 수집됩니다. 피험자는 투여 전 추가로 10mL 혈액을 채취하고 PBMC를 수집하여 -70°C ~ -80°C에서 보관합니다. 24시간 후 참가자는 병원에서 퇴원합니다. 피험자는 24시간 내에 다음 연구 방문 때까지 모든 소변을 수집하도록 요청받을 것입니다.

3단계: 휴약 PK 샘플링(7주~10주) 7주(수요일~토요일): 집중 PK 샘플링이 완료된 후 참가자는 다음 4일 동안 하루에 한 번(즉, 토요일까지) 클리닉으로 돌아갑니다. 7주차) 단일 정맥 채혈(5mL), 마른 혈반에 대한 손가락 채혈 검체 수집, 반점 소변 검체(5-10mL). 피험자는 다음 클리닉 방문까지 모든 소변을 수집하도록 요청받을 것입니다.

8주차(월요일 및 목요일): 8주차 월요일과 목요일에 정맥 채혈 1회, 마른 혈반 채취를 위한 손가락 채혈 샘플 채취, 부분 소변 샘플(5-10mL)을 채취합니다. 단일 PBMC 샘플(혈액 10mL)은 8주 월요일 아침(즉, 마지막 TDF 투여 후 1주)에 수집됩니다.

9주차(월요일): 단일 정맥혈 채혈, 마른 혈반에 대한 손가락 채혈 샘플 수집 및 부분 소변 샘플(5-10mL)이 월요일에 채취됩니다. 단일 PBMC 샘플(혈액 10mL)도 월요일(즉, 마지막 TDF 투여 후 2주)에 수집됩니다.

10주차(월요일): 단일 정맥혈 채혈, 마른 혈반에 대한 손가락 채혈 샘플 수집 및 부분 소변 샘플(5-10mL)이 월요일에 채취됩니다. 단일 PBMC 샘플(혈액 10mL)도 월요일 아침(즉, 마지막 TDF 투여 후 3주)에 수집됩니다.

연구 종료 방문(즉, 10주 말):

단일 정맥혈 채혈, 마른 혈반에 대한 손가락 채혈 샘플 수집 및 부분 소변 검사(5-10mL)가 월요일에 채취됩니다. 단일 PBMC 샘플(혈액 10mL)도 월요일(즉, 마지막 TDF 투여 후 4주)에 수집됩니다. 신장 및 간 기능 검사가 수행됩니다.

이때 참가자는 연구를 완료하고 추가 평가를 수행하지 않습니다.

Tenofovir 농도는 Chiang Mai University의 Associated Medical Sciences에서 검증된 액체 크로마토그래피-삼중 사중극자 질량 분석법(LC-MS/MS) 분석을 사용하여 측정됩니다. 세포내 테노포비르-디포스페이트(TFV-DP) 농도는 검증된 LC-MS 기반 검정을 사용하여 결정됩니다.