Tenofovir overholdelse af hurtig vejledning og evaluering af PrEP og HIV-terapi (TARGET)

Undersøgelsens mål

Primært mål:

• At bestemme farmakokinetikken af ​​tenofovir (TFV) i blod, urin og plasma hos voksne med perfekt, median og lav adhærens til tenofovirdisoproxilfumarat (TDF).

Sekundære mål

• For at bestemme hastigheden af ​​udvaskning af tenofovir i blod, plasma og urin blandt deltagere med forskellige niveauer af TDF-adhærens.
• At bestemme steady-state-koncentrationerne af TFV i blod og plasma blandt kontrollerede niveauer af TDF-adhærens.
• At sammenligne overensstemmelsen mellem TFV i blod-, plasma- og urinkoncentrationer.
• For at bestemme de intracellulære tenofovir-diphosphat (TFV-DP) bundkoncentrationer i perifere blodmononukleære celler (PBMC) og tørrede blodplet (DBS) prøver hos voksne med perfekt, median og lav lægemiddeladhærens.
• At identificere mulige koncentrationstærskler for den kliniske fortolkning af en binær point-of-care adhærenstest til måling af TFV (og/eller TFV-DP) i forhold til adhærens til TDF.

Design:

Studiedesignet er et randomiseret, åbent farmakokinetisk studie med raske voksne frivillige. Undersøgelsen involverer indsamling af kliniske data og biologiske prøver, og forsøgspersoner vil give skriftligt informeret samtykke til at deltage. Raske voksne frivillige (HIV-serologi og hepatitis B overflade Ag negativ) vil blive tilmeldt. Når der er indhentet skriftligt samtykke, vil screeningsbesøget blive udført. Undersøgelsesteamet vil indhente hver deltagers telefonnummer, adresse og relevante kontaktoplysninger.

Screeningsbesøg:

Deltagerscreening vil blive udført inden for 14 dage efter tilmelding. Et detaljeret baggrundsdemografisk og sundhedsspørgeskema vil blive administreret. Ti ml blod vil blive udtaget til baseline-vurderinger: komplet blodtælling, HIV-antistoftestning, Hepatitis B overflade Ag-testning, nyre- og leverfunktionstest og opbevaring af blod i biodepotet. Blod- og kemitestene vil blive brugt til at udelukke forsøgspersoner med enhver unormal laboratorietest blandt neutrofiltal, hæmoglobin, blodplader, ASAT eller ALAT. En unormal test vil blive defineret som grad ≥3 af DAIDS-tabel for graduering af sværhedsgraden af ​​voksne og pædiatriske bivirkninger, version 2.0 nov. 2014). Resultaterne af den kliniske undersøgelse og baseline laboratorievurderinger vil blive gennemgået for inklusions-/eksklusionskriterier.

Indgang:

Alle indgangsbesøg begynder en mandag morgen. Efter at have modtaget dybdegående information om studieplanen, vil forsøgspersoner, der opfylder inklusionskriterierne, blive tilmeldt og randomiseret (1:1:1) i en af ​​3 grupper for at modtage et kontrolleret antal doser af Truvada® (Gilead Sciences Inc.), som indeholder tenofovirdisoproxilfumarat (TDF, 300 mg) og emtricitabin (FTC, 200 mg) i 6 uger. Deltageren vil omhyggeligt blive forklaret om deres lægemiddeldoseringsplan, besøgsplan og potentielle medicinbivirkninger.

Vi vil tilmelde i alt 30 voksne med evaluerbare PK-prøver (10 pr. gruppe). Alle deltagere starter TDF om morgenen ved indgangsbesøget. Den 6-ugers behandlingsperiode blev valgt for at sikre koncentrationer af tenofovir i de forskellige matricer (dvs. blod, plasma, urin, PBMC'er) efterligner de forventede tilstande hos patienter med kronisk dosering af perfekt, median og lav lægemiddeladhærens. Blod-/urinprøveskemaet er baseret på den rapporterede tenofovir plasmahalveringstid og resultater fra tidligere farmakokinetiske undersøgelser.

Tenofovirkoncentrationer vil blive bestemt hos hver deltager i løbet af tre undersøgelsesfaser (1) indledningsperiode, (2) intensiv PK-prøveudtagning og (3) udvaskningsperiode.

Fase 1: Indledningsperiode (indgang til 6 uger) Besøg før 2. dosis: Umiddelbart før den anden dosis (dvs. Gruppe 1: 24 efter dosis (dag #2; tirsdag morgen); Gruppe 2: 48 timer efter dosis (dag #3; onsdag morgen); og gruppe 3; 72 timer efter dosis (dag #4; torsdag morgen) vil forsøgspersonen vende tilbage til hospitalet. Der udtages en enkelt blodprøve (5 ml). Fra denne venøse blodprøve vil 5 tørrede blodpletter (50 µL/plet) blive klargjort på et Whatman 903 filterpapirkort. Det resterende blod vil blive centrifugeret og plasmaet opbevaret. En enkelt fingerstik fuldblodsprøve vil blive opsamlet, og på et andet Whatman 903 filterpapirkort vil der blive klargjort 2 tørrede blodpletter (50 µL/plet). Der tages en separat 10 ml blodprøve for at indsamle PBMC'er til bestemmelse af intracellulære tenofovir-DP-koncentrationer. Til sidst vil der blive opsamlet en pleturinprøve (5-10 ml). Alle prøver vil blive opbevaret ved -70°C til -80°C.

Uge 3 og 5 (begge mandag morgen, før dosis): Der udtages en enkelt blodprøve (5 ml) før dosisindgivelse. Fra denne venøse blodprøve vil 5 tørrede blodpletter (50 µL/plet) blive klargjort på et Whatman 903 filterpapirkort. Det resterende blod vil blive centrifugeret og plasmaet opbevaret. En enkelt fingerstik fuldblodsprøve vil blive opsamlet, og 2 tørrede blodpletter (50 µL/plet) vil blive klargjort på et andet Whatman 903 filterpapirkort. Der tages en separat 10 ml blodprøve for at indsamle PBMC'er til bestemmelse af intracellulære tenofovir-DP-koncentrationer. Til sidst vil der blive opsamlet en pleturinprøve (5-10 ml). Alle prøver vil blive opbevaret ved -70°C til -80°C. Nyre- og leverfunktionstest vil blive udført.

Fase 2: Intensiv PK-prøvetagning (startende mandag morgen i uge 7 i 24 timer) Uge 7 Intensiv PK-besøg: Mandag morgen i uge 7 vender forsøgspersonerne tilbage til hospitalet tidligt om morgenen. En læge vil foretage en fysisk undersøgelse, og der vil blive udtaget blod til laboratoriesikkerhedsvurderinger (AST og ALT). Efter deres normale daglige morgenplan for lægemiddelindtagelse, vil der blive udtaget en blodprøve før dosis, og en enkelt Truvada®-tablet vil blive indgivet på tom mave (mindst 6 timers faste forud). Dette vil være den sidste dosis Truvada® for alle forsøgspersoner. Venøst ​​blod (3 ml/tidspunkt) vil blive opsamlet 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 og 24 timer efter dosis. På hvert tidspunkt vil en venøs blod-DBS (5 pletter) og fingerstik (2 pletter) blive opsamlet. Nyre- og leverfunktionstest vil blive udført.

Urinprøver vil blive indsamlet før dosis og over intervaller på 0-4 timer, 4-8 timer, 8-12 timer og 12-24 timer. Forsøgspersonerne vil få en yderligere 10 ml blodtap forud for dosis, og PBMC'er vil blive opsamlet og opbevaret ved -70°C til -80°C. Efter 24 timer vil deltageren blive udskrevet fra hospitalet. Forsøgspersonen vil blive bedt om at indsamle al deres urin indtil deres næste studiebesøg om 24 timer.

Fase 3: Udvaskning af PK-prøvetagning (uge 7 til uge 10) Uge 7 (onsdag til lørdag): Efter den intensive PK-prøvetagning er afsluttet, vender deltagerne tilbage til klinikken én gang dagligt i de næste 4 dage (dvs. indtil lørdagen) uge 7) for en enkelt venøs blodudtagning (5 ml), fingerstikprøvetagning for tørret blodplet og en pleturinprøve (5-10 ml). Forsøgspersonen vil blive bedt om at indsamle al deres urin indtil deres næste klinikbesøg.

Uge 8 (mandag og torsdag): Der udtages en enkelt venøs blodprøve, udtagning af fingerstik for tørret blodplet og en pleturinprøve (5-10 ml) mandag og torsdag i uge 8. En enkelt PBMC-prøve (10 mL blod) vil blive indsamlet mandag morgen i uge 8 (dvs. 1 uge siden sidste TDF-dosis).

Uge 9 (mandag): En enkelt venøs blodudtagning, fingerstikprøvetagning for tørret blodplet og en pleturinprøve (5-10 ml) vil blive udtaget på mandag. En enkelt PBMC-prøve (10 mL blod) vil også blive indsamlet på mandag (dvs. 2 uger siden sidste TDF-dosis).

Uge 10 (mandag): En enkelt venøs blodudtagning, fingerstikprøvetagning for tørret blodplet og en pleturinprøve (5-10 ml) vil blive udtaget på mandag. En enkelt PBMC-prøve (10 mL blod) vil også blive indsamlet mandag morgen (dvs. 3 uger siden sidste TDF-dosis).

Afslutning af studiebesøg (dvs. slutningen af ​​uge 10):

En enkelt venøs blodprøvetagning, fingerstikprøvetagning for tørret blodplet og en pleturinprøve (5-10 ml) vil blive udtaget på mandag. En enkelt PBMC-prøve (10 mL blod) vil også blive indsamlet på mandag (dvs. 4 uger siden sidste TDF-dosis). Der vil blive udført nyre- og leverfunktionstest.

På dette tidspunkt vil deltagerne have gennemført undersøgelsen, og der vil ikke blive udført yderligere evalueringer.

Tenofovirkoncentrationer vil blive målt ved hjælp af validerede væskekromatografi-triple quadrupole massespektrometri (LC-MS/MS) assays ved Fakultet for Associerede Medicinske Videnskaber ved Chiang Mai Universitet. Intracellulære tenofovir-diphosphat (TFV-DP) koncentrationer vil blive bestemt ved hjælp af et valideret LC-MS baseret assay.