PrEP および HIV 治療を迅速に導き、評価するためのテノホビルのアドヒアランス (TARGET)

研究の目的

第一目的：

• テノホビル ジソプロキシル フマル酸 (TDF) を完全、中央値、および低順守している成人の血中、尿中、および血漿中のテノホビル (TFV) の薬物動態を決定すること。

副次的な目的

• さまざまなレベルのTDFアドヒアランスを持つ参加者の血液、血漿、および尿中のテノホビルウォッシュアウトの割合を決定する。
• 制御されたレベルの TDF アドヒアランスにおける、血液および血漿中の TFV の定常状態濃度を決定すること。
• 血液中、血漿中、尿中の TFV 濃度の一致を比較します。
• 成人の末梢血単核細胞 (PBMC) および乾燥血液スポット (DBS) サンプル中の細胞内テノホビル二リン酸 (TFV-DP) トラフ濃度を決定すること。
• TDF の順守に関連する TFV (および/または TFV-DP) の測定のためのバイナリ ポイント オブ ケア順守テストの臨床的解釈のための可能な濃度閾値を特定すること。

デザイン：

研究デザインは、健康な成人ボランティアを対象とした無作為化非盲検薬物動態研究です。 この研究には臨床データと生物学的標本の収集が含まれ、被験者は参加するための書面によるインフォームドコンセントを提供します。 健康な成人ボランティア（HIV血清およびB型肝炎表面Ag陰性）が登録されます。 書面による同意が得られたら、スクリーニング訪問が行われます。 調査チームは、各参加者の電話番号、住所、および関連する連絡先情報を入手します。

スクリーニング訪問：

参加者のスクリーニングは、登録後 14 日以内に実施されます。 詳細な背景人口統計および健康アンケートが実施されます。 ベースライン評価のために 10 mL の血液が採取されます。全血球計算、HIV 抗体検査、B 型肝炎表面 Ag 検査、腎機能および肝機能検査、バイオレポジトリへの血液の保存。 血液検査および化学検査は、好中球数、ヘモグロビン、血小板、AST、または ALT の間で検査室検査に異常がある被験者を除外するために使用されます。 異常な検査は、成人および小児の有害事象の重症度を等級付けするためのDAIDS表、バージョン2.0、2014年11月によりグレード3以上と定義されます。 臨床検査およびベースライン検査室評価の結果は、包含/除外基準について検討されます。

エントリ：

すべての入国審査は月曜日の朝に開始されます。 研究スケジュールに関する詳細な情報を受け取った後、選択基準を満たす被験者が登録され、3 つのグループのいずれかに無作為化 (1:1:1) され、制御された数の Truvada® (Gilead Sciences Inc.) の投与を受けます。これには、フマル酸テノホビル ジソプロキシル (TDF、300 mg) とエムトリシタビン (FTC、200 mg) が 6 週間含まれています。 参加者は、薬物投与スケジュール、訪問スケジュール、潜在的な薬物副作用について慎重に説明されます。

評価可能な PK サンプル (1 グループあたり 10) を持つ合計 30 人の成人を登録します。 すべての参加者は、エントリー訪問の朝に TDF を開始します。 6 週間の治療期間は、さまざまなマトリックス (すなわち、 血液、血漿、尿、PBMC) は、完全、中央値、および低い薬物アドヒアランスの慢性投薬患者で予想される状態を模倣します。 血液/尿サンプリングのスケジュールは、報告されたテノホビル血漿半減期と以前の PK 研究の結果に基づいています。

テノホビル濃度は、3つの研究段階（1）導入期間、（2）集中PKサンプリング、および（3）ウォッシュアウト期間中に各参加者で決定されます。

フェーズ 1: 導入期間 (開始から 6 週間) 2 回目の投与前の訪問: 2 回目の投与の直前 (つまり、 グループ 1: 投与後 24 人 (2 日目; 火曜日の朝);グループ 2: 投与後 48 時間 (3 日目; 水曜日の朝);およびグループ 3。投与後 72 時間 (4 日目; 木曜日の朝) 被験者は病院に戻ります。 単一の血液サンプルが採取されます (5 mL)。 この静脈血サンプルから、Whatman 903 フィルター ペーパー カードに 5 つの乾燥血液スポット (50 μL/スポット) を用意します。 残りの血液は遠心分離され、血漿が保存されます。 指一本で全血サンプルを採取し、2 枚目の Whatman 903 フィルター ペーパー カードに 2 つの乾燥血液スポット (50 μL/スポット) を用意します。 細胞内テノホビル-DP濃度を決定するためにPBMCを収集するために、別の10 mLの血液を採取する。 最後に、スポット尿サンプルが収集されます (5-10 mL)。 すべてのサンプルは、-70°C ～ -80°C で保存されます。

3週目と5週目（両方とも月曜日の朝、投与前）：投与前に1回の血液サンプル（5 mL）を採取します。 この静脈血サンプルから、Whatman 903 フィルター ペーパー カードに 5 つの乾燥血液スポット (50 μL/スポット) を用意します。 残りの血液は遠心分離され、血漿が保存されます。 1 回の指先穿刺による全血サンプルを採取し、2 枚目の Whatman 903 フィルター ペーパー カードに 2 つの乾燥血液スポット (50 μL/スポット) を用意します。 細胞内テノホビル-DP濃度を決定するためにPBMCを収集するために、別の10 mLの血液を採取する。 最後に、スポット尿サンプルが収集されます (5-10 mL)。 すべてのサンプルは、-70°C ～ -80°C で保存されます。 腎機能と肝機能の検査が行われます。

フェーズ 2: 集中 PK サンプリング (第 7 週の月曜日の朝から 24 時間) 第 7 週 集中的な PK 訪問: 第 7 週の月曜日の朝、被験者は早朝に病院に戻ります。 医務官が健康診断を実施し、検査室の安全性評価（AST、ALT）のために採血します。 通常の朝の毎日の薬物摂取スケジュールに従い、投与前の血液サンプルを採取し、空腹時にツルバダ® 錠を 1 錠投与します (少なくとも 6 時間前に絶食します)。 これは、すべての被験者に対するツルバダ®の最後の投与となります。 投与後１、２、４、６、８、１０、１２、および２４時間で静脈血（３ｍＬ／時点）を採取する。 各時点で、静脈血 DBS (5 スポット) と指先 (2 スポット) が収集されます。 腎機能と肝機能の検査が行われます。

尿サンプルは、投与前および 0 ～ 4 時間、4 ～ 8 時間、8 ～ 12 時間、および 12 ～ 24 時間の間隔で収集されます。 被験者は、投与前にさらに10 mLの血液を採取し、PBMCを収集して-70°C〜-80°Cで保存します。 24時間後、参加者は退院します。 被験者は、24 時間以内に次の検査を受けるまで、すべての尿を採取するよう求められます。

フェーズ 3: ウォッシュアウト PK サンプリング (第 7 週から第 10 週) 第 7 週 (水曜日から土曜日): 集中的な PK サンプリングが完了した後、参加者は次の 4 日間 (つまり、土曜日まで) 1 日 1 回クリニックに戻ります。 7 週目) 1 回の静脈採血 (5 mL)、乾燥血液スポットの指刺しサンプル収集、およびスポット尿サンプル (5-10 mL)。 対象者は、次回の来院まですべての尿を採取するよう求められます。

第 8 週 (月曜と木曜): 第 8 週の月曜と木曜に、1 回の静脈採血、乾燥血液スポットの指刺しサンプル採取、およびスポット尿サンプル (5-10 mL) を採取します。 単一の PBMC サンプル (10 mL の血液) は、8 週目の月曜日の朝 (つまり、最後の TDF 投与から 1 週間) に収集されます。

9 週目 (月曜日): 静脈採血を 1 回、乾燥血液スポットの指刺しサンプル採取、スポット尿サンプル (5 ～ 10 mL) を月曜日に採取します。 単一の PBMC サンプル (10 mL の血液) も月曜日に収集されます (つまり、最後の TDF 投与から 2 週間後)。

第 10 週 (月曜日): 静脈採血を 1 回、乾燥血液スポットの指刺しサンプル採取、およびスポット尿サンプル (5-10 mL) を月曜日に採取します。 単一の PBMC サンプル (10 mL の血液) も月曜日の朝に収集されます (つまり、最後の TDF 投与から 3 週間後)。

治験終了時の訪問（すなわち 10 週目の終わり）:

1回の静脈採血、乾燥血液スポットの指刺しサンプル採取、およびスポット尿検査（5〜10 mL）が月曜日に行われます。 単一の PBMC サンプル (10 mL の血液) も月曜日に収集されます (つまり、最後の TDF 投与から 4 週間後)。 腎機能と肝機能の検査が行われます。

この時点で、参加者は研究を完了し、追加の評価は行われません。

テノホビル濃度は、チェンマイ大学の関連医科学部で検証済みの液体クロマトグラフィー-トリプル四重極質量分析 (LC-MS/MS) アッセイを使用して測定されます。 細胞内テノホビル二リン酸（TFV-DP）濃度は、検証済みのLC-MSベースのアッセイを使用して決定されます。