Trombocyttransfusion för behandling av Patent Ductus Arteriosus hos trombocytopena prematura nyfödda

Studiebakgrund:

För tidigt födda barn är en unik grupp patienter på Newborn Intensive Care. Patent ductus arteriosus (PDA) är en vanlig komplikation relaterad till graviditetsåldern vid för tidig födsel. Hos spädbarn födda vid mindre än 32 veckors graviditet har frekvensen av PDA rapporterats från 50 % till 80 %. Fysiologisk stängning av ductus arteriosus inträffar under de första 3 dagarna efter födseln. Att en PDA kvarstår bortom de första postnatala dagarna i livet är emellertid ofta förknippad med flera allvarliga komplikationer, främst hos de mest omogna spädbarn. Man tror för närvarande att stängning av ductus arteriosus (DA) involverar en tvåstegsprocess. Den första, "provisoriska" förslutningen åstadkoms genom sammandragning av glatta muskelceller och sammandragning av ductus arteriosus (DA). Därefter leder proliferationen av celler i det tidigare DA-lumen till anatomisk ombyggnad av DA och tillåter permanent stängning. Nyligen har ett samband mellan det absoluta antalet blodplättar och stängningen av ductus arteriosus stått i fokus för forskningen. Olika prospektiva och retrospektiva studier har genomförts för densamma. Under 2015 visade systematisk översyn och metaanalys av Sorina et al ett signifikant positivt samband mellan PDA och trombocytopeni. Därför planerade utredarna en randomiserad kontrollerad studie för att leta efter effekten av blodplättstransfusion på stängningshastigheten för ductus arteriosus.

Forskningsfråga:

Uppnår liberala trombocyttransfusionskriterier tidigare PDA-stängningshastigheter än standardrestriktiva trombocyttransfusionskriterier bland trombocytopena prematura nyfödda (<35 veckors graviditet) med hemodynamiskt signifikant PDA som presenteras inom de första 14 dagarna av livet?

Mål:

Primärt mål: Att avgöra om liberala trombocyttransfusionskriterier uppnår tidigare PDA-stängningshastigheter inom 120 timmar jämfört med standardrestriktiva trombocyttransfusionskriterier bland trombocytopena prematura nyfödda (<35 veckors graviditet) med hemodynamiskt signifikant PDA som presenteras inom de första 14 dagarna av livet.

Sekundära mål:

1. För att bestämma tidsperioden mellan blodplättstransfusion och stängning av PDA.

2. För att jämföra mellan de två grupperna:

   1. Andel i vilka PDA är öppen 24 timmar efter den sista dosen av läkemedelsförloppet
   2. Andel hos vilka PDA är ekokardiografiskt hemodynamiskt signifikant 24 timmar efter den sista dosen av läkemedelsförloppet
   3. Andel hos vilken PDA är ekokardiografiskt hemodynamiskt signifikant 120 timmar efter randomisering
   4. Kumulativ volym av trombocytkoncentrat mottaget inom 120 timmar efter randomisering
   5. Alla typer av klinisk blödning inom 120 timmar efter randomisering
   6. Nyinsatt intraventrikulär blödning (IVH) av valfri grad inom 120 timmar efter randomisering
   7. Nystartad IVH av grad 3,4 inom 120 timmar efter randomisering
   8. Dödlighet inom 120 timmar efter randomisering
   9. Dödlighet när som helst under sjukhusvistelse
   10. Sjukhusvistelsens varaktighet
   11. Återöppningshastighet för handdator som från början hade stängts inom 120 timmar efter randomisering

Studera design:

Detta kommer att vara en randomiserad, öppen, kontrollerad studie.

Plats för studier Nyfödd enhet vid Department of Pediatrics Post Graduate Institute of Medical Education and Research (PGIMER), Chandigarh, Indien

Studieperiod:

• Ämnesrekrytering och datainsamling: januari 2016 till december 2016 (12 månader)
• Dataanalys: januari 2017 till mars 2017 (3 månader)
• Skrivande av avhandling: april 2017 till juni 2017 (3 månader)

Screeningskriterier (alla måste vara uppfyllda):

Utredarna kommer att screena alla medfödda och utfödda nyfödda (inlagda på neonatal intensivvårdsavdelning (NICU) eller neonatal nursery (NNN) för följande:

1. Graviditetsålder upp till 346/7 veckor
2. PDA upptäcktes för första gången vid mindre än 14 dagars postnatal ålder

Spädbarn som uppfyller screeningskriterierna kommer att genomgå ett ekokardiogram utfört av den första utredaren och en trombocyträkning och kommer att inkluderas om de uppfyller alla följande inklusionskriterier som nämns nedan.

Procedur för trombocyträkning:

Utredarna kommer att dra upp 0,5 ml blod i en behållare för etylendiamintetraättiksyra (EDTA) och omedelbart skicka den för analys till akutlaboratoriets rum nr 24 i Advanced Trauma Center PGIMER Chandigarh. En tekniker kommer att mäta trombocytantalet med hjälp av en automatisk blodcellsbill (Sysmex KX-21 Coulter) placerad i detta labb. En av medutredarna (N.V.) kommer att säkerställa att anläggningen för trombocyträkning är tillgänglig dygnet runt inom en handläggningstid på cirka 2 timmar för försökspersoner som är inskrivna i försöket, och kommer också att säkerställa kvalitetskontroll av proceduren.

Procedur för ekokardiografi:

Den första utredaren (JK) kommer att utföra ekokardiogrammet på en SonoSite MicroMaxx bärbar ultraljudsmaskin. Nyfödda med extremt låg födelse (ELBW) kommer att screenas under de första 48 timmarna enligt enhetspolicy, och resten kommer att genomgå ekokardiografi endast när det finns kliniska tecken på PDA. Innan ekokardiogrammet utförs kommer den första utredaren att använda ett webbplatsgenererat unikt, slumpmässigt kodnummer som patientidentifierare. Den första utredaren kommer att ta en säkerhetskopia av varje ekokardiogram omedelbart på en extern hårddisk och videofilerna kommer att namnges med samma webbplatsgenererade slumpmässiga kodnummer. En av medutredarna (VS eller SS) kommer att granska de kodnummererade ekokardiogrammen. VS och SS kommer att maskeras till patienternas identitet och kliniska detaljer. Nyckeln till kodnumren kommer att underhållas av JK och Sourabh Dutta (SD). Den ekokardiografiska diagnosen PDA av VS eller SS kommer att anses vara guldstandarden.

Följande information kommer att registreras för varje ekokardiogram:

1. Om ductus arteriosus är patenterad eller stängd.
2. Om det är patenterat, Transduktal diameter, Duktal hastighet, Antegrade vänster PA diastoliskt flöde, Vänster Atrium/Aorta (LA/Ao) förhållande, E/A, Isovolumisk relaxationstid (IVRT), Frånvarande eller omvänt diastoliskt blodflödesmönster i nedåtgående bröstaorta .

Patientinformation och informerat samtycke:

Den första utredaren (J.K.) kommer att kontakta föräldrar till försökspersoner som uppfyller ovanstående behörighetskriterier för eventuell registrering i studien. Den första utredaren kommer att ge dem ett detaljerat informationsblad och även ge en muntlig förklaring om studien. Den första utredaren kommer att registrera nyfödda endast efter att ha erhållit skriftligt informerat samtycke från en av föräldrarna.

Utgångsdata:

Utredarna kommer att registrera baslinjedata för mödrar och neonatal.

Medicinsk behandling av PDA:

Eftersom alla försökspersoner som rekryterats i försöket kommer att ha hemodynamiskt signifikant PDA kommer de alla att behandlas medicinskt. Detaljerna ges under rubriken intervention.

Vissa försökspersoner kan rekryteras till en annan pågående RCT under de första månaderna av detta försök. Den andra RCT:n jämför paracetamol och ibuprofen på ett förblindat sätt bland försökspersoner med hemodynamiskt signifikant PDA för stängning av PDA. För sådana försökspersoner kommer läkemedelsregimen att följas. Indexförsöket kommer inte att påverkas av att samrekryteras i den andra pågående RCT. Om en viss dos av läkemedel inte kan ges på grund av en kontraindikation (en biverkning eller negativt kliniskt tillstånd) som uppstår under behandlingsförloppet, kommer den dosen att skjutas upp tills det är säkert att administrera dosen. Varaktigheten av medicinsk behandling kommer att tas som den totala varaktigheten inklusive den uppskjutna dosen/erna.

Randomisering:

Utredarna kommer att fördela patienter enligt en stratifierad, blockad randomiserad design. Utredarna kommer att stratifiera patienterna i följande strata: a) trombocytantal < 50 000 per mikroliter b) trombocytantal 50 000-100 000 per mikroliter. Chefsguiden Sourabh Dutta (S.D.) kommer att generera randomiseringssekvensen och konstruera slumpmässigt varierande, permuterade, jämna numrerade block för varje stratum. Chefsguiden kommer att dölja blockstorlekarna fram till slutet av studien. Varje stratum kommer att ha sin oberoende randomiseringssekvens. Efter att den första utredaren identifierat stratumet, har S.D. kommer att slumpmässigt fördela försökspersoner till en interventions- eller kontrollgrupp. Utredarna kommer att se till att tilldelningen döljs genom att använda serienumrerade ogenomskinliga förseglade kuvert som kommer att bära en papperslapp med tilldelningsgruppen.

Tilldelningsgrupper:

Interventionsgrupp: Utredarna kommer att transfundera trombocytkoncentrat för att bibehålla trombocytantalet över 1 00 000 per mikroliter (detaljer ges under Armar och intervention) Utredarna kommer aggressivt att övervaka trombocytantal i interventionsgruppen, beroende på i vilket stratum patienten är inskriven .

I det stratum som har ett baslinjeantal av trombocyter som är mindre än 50 000 per mikroliter, är det mycket liten chans att trombocytantalet kommer att stiga till mer än 100 000 per mikroliter med en transfusion av en enda blodplättskoncentrat. I detta stratum kommer två rygg mot rygg trombocytkoncentrat (20 ml/kg vardera) att transfunderas utan att utföra en trombocyträkning mellan de 2 testtransfusionerna.

I det stratum som har ett baslinjeantal av trombocyter från 50 000 till 100 000 per mikroliter, kommer en trombocyträkning att utföras efter en enda transfusion.

I båda strata kommer trombocyträkningen att upprepas under en period på 2 timmar efter slutet av blodplättstransfusionen. Utredarna kommer att försöka klubba detta trombocytantal med ytterligare ett blodprov för kliniska indikationer om möjligt. Utredarna kommer att försöka få trombocytantalet efter transfusion inom en handläggningstid på 2 timmar. Om försökspersonen har ett trombocytantal som är mindre än 100 000 per mikroliter, kommer utredarna att upprepa en blodplättstransfusion, och så vidare, med en maximal volym på 40 ml/kg/dag trombocytkoncentrat under en 24-timmarsperiod (definierad som 8) AM till 8 AM nästa dag). Utredarna kommer tillfälligt att sluta transfundera trombocytkoncentrat när utredarna får ett värde på över 100 000 per mikroliter. Utöver antalet trombocyter som utförs efter transfusion, kommer utredarna också att utföra trombocyträkningar för följande indikationer:

(i) Kliniska blödningar (ii) En rutinmässig trombocyträkning en gång var 24:e timme tills PDA stänger eller kriteriet 120 timmar efter randomisering är uppfyllt.

Trombocytantalet för kliniska blödningar och rutinmässigt antal trombocyter kommer inte att upprepas om ett trombocytantal efter transfusion redan är tillgängligt inom en fönsterperiod på 4 timmar innan.

Kontrollgrupp: (detaljer ges under Armar och intervention) I kontrollgruppen kommer utredarna att utföra trombocyträkningar enligt standardpraxis för enheten. En trombocyträkning kommer att upprepas när patienten nästa gång tas prov för en klinisk indikation eller en längre tid med rutinprov på kvällen eller morgonen. En blodplättstransfusion kommer att upprepas om trombocytantalet faller till mindre än 20 000 per mikroliter eller om något av ovanstående kriterier är uppfyllt.

I båda grupperna kommer trombocytkoncentrat att transfunderas enligt trombocytantal före transfusion. Hos spädbarn med trombocytantal < 50 000, 50-75 000 och 75-1, 00, 00 per mikroliter kommer utredarna att transfundera @ 20, 15 respektive 10 ml/kg/transfusion upp till maximalt 40 ml/kg/dag. Utredarna kommer att administrera injektion furosemid 0,5 mg/kg som långsam IV-injektion mitt under transfusionen om det behandlande teamet kliniskt känner att patienten sannolikt kommer att utveckla kronisk hjärtsvikt eller lungödem.

Studiens slutpunkter:

Försökspersonerna kommer att följas upp i studien tills tidigast

1. Återkallande av samtycke
2. Utskrivning från sjukhus
3. Död