Blodpladetransfusion til behandling af Patent Ductus Arteriosus hos trombocytopeniske præmature nyfødte

Studiebaggrund:

For tidligt fødte børn er en unik gruppe patienter på nyfødt intensiv afdeling. Patent ductus arteriosus (PDA) er en almindelig komplikation relateret til svangerskabsalderen ved for tidlig fødsel. Hos spædbørn født under 32 ugers graviditet er frekvensen af ​​PDA blevet rapporteret fra 50 % til 80 %. Fysiologisk lukning af ductus arteriosus forekommer i de første 3 dage efter fødslen. Vedvarenheden af ​​en PDA ud over de første postnatale dage af livet er dog ofte forbundet med flere alvorlige komplikationer, overvejende hos de mest umodne spædbørn. Det menes i øjeblikket, at ductus arteriosus (DA) lukning involverer en to-trins proces. Den første, 'foreløbige' lukning opnås ved sammentrækning af glatte muskelceller og ductus arteriosus (DA) indsnævring. Efterfølgende fører proliferationen af ​​celler i det tidligere DA-lumen til anatomisk ombygning af DA og tillader permanent lukning. For nylig har en sammenhæng mellem det absolutte trombocyttal og lukningen af ​​ductus arteriosus været i fokus for forskningen. Forskellige prospektive og retrospektive undersøgelser er blevet udført for det samme. I 2015 viste systematisk gennemgang og meta-analyse af Sorina et al en signifikant positiv sammenhæng mellem PDA og trombocytopeni. Derfor planlagde efterforskerne randomiseret kontrolleret forsøg for at se efter virkningen af ​​blodpladetransfusion på lukningsrater for ductus arteriosus.

Forskningsspørgsmål:

Opnår liberale trombocyttransfusionskriterier tidligere PDA-lukningshastigheder end standard restriktive trombocyttransfusionskriterier blandt trombocytopeniske præmature nyfødte (<35 ugers svangerskab) med hæmodynamisk signifikant PDA inden for de første 14 dage af livet?

Mål:

Primært mål: At bestemme, om liberale trombocyttransfusionskriterier opnår tidligere PDA-lukningshastigheder inden for 120 timer sammenlignet med standard restriktive trombocyttransfusionskriterier blandt trombocytopeniske præmature nyfødte (<35 ugers svangerskab) med hæmodynamisk signifikant PDA inden for de første 14 dage af livet.

Sekundære mål:

1. For at bestemme tidsperioden mellem blodpladetransfusion og lukning af PDA.

2. For at sammenligne mellem de 2 grupper:

   1. Andel, hvor PDA er åben 24 timer efter sidste dosis af medicinforløbet
   2. Andel hos hvem PDA er ekkokardiografisk hæmodynamisk signifikant 24 timer efter sidste dosis af medicinforløbet
   3. Andel hos hvem PDA er ekkokardiografisk hæmodynamisk signifikant 120 timer efter randomisering
   4. Kumulativt volumen af ​​blodpladekoncentrat modtaget inden for 120 timer efter randomisering
   5. Enhver form for klinisk blødning inden for 120 timer efter randomisering
   6. Nyopstået intraventrikulær blødning (IVH) af enhver grad inden for 120 timer efter randomisering
   7. Nyopstået IVH af grad 3,4 inden for 120 timer efter randomisering
   8. Dødelighed inden for 120 timer efter randomisering
   9. Dødelighed når som helst under hospitalsophold
   10. Varighed af hospitalsophold
   11. Genåbningshastighed for PDA, der oprindeligt var lukket inden for 120 timer efter randomisering

Studere design:

Dette vil være et randomiseret, åbent, kontrolleret forsøg.

Studiested Nyfødt enhed ved Department of Pediatrics Post Graduate Institute of Medical Education and Research (PGIMER), Chandigarh, Indien

Studieperiode:

• Emnerekruttering og dataindsamling: januar 2016 til december 2016 (12 måneder)
• Dataanalyse: januar 2017 til marts 2017 (3 måneder)
• Skrivning af afhandling: april 2017 til juni 2017 (3 måneder)

Screeningskriterier (alle skal være opfyldt):

Efterforskerne vil screene alle medfødte og udfødte nyfødte (indlagt på neonatal intensivafdeling (NICU) eller neonatal vuggestue (NNN) for følgende:

1. Svangerskabsalder op til 346/7 uger
2. PDA opdaget for første gang ved mindre end 14 dage efter fødsel

Spædbørn, der opfylder screeningskriterierne, vil gennemgå et ekkokardiogram udført af den 1. investigator og et trombocyttal og vil blive inkluderet, hvis de opfylder alle nedenstående inklusionskriterier nævnt nedenfor.

Procedure for blodpladetælling:

Efterforskerne vil trække 0,5 ml blod ind i en ethylendiamintetraeddikesyre (EDTA)-beholder og straks sende den til analyse til nødlaboratoriet, værelse nr. 24, beliggende i Advanced Trauma Center PGIMER Chandigarh. En tekniker vil måle blodpladetallet ved at bruge et automatisk blodcelleskær (Sysmex KX-21 Coulter) placeret i dette laboratorium. En af co-investigatorerne (N.V.) vil sikre, at muligheden for trombocyttælling er tilgængelig døgnet rundt inden for en behandlingstid på omkring 2 timer for forsøgspersoner, der er indskrevet i forsøget, og vil også sikre kvalitetskontrol af proceduren.

Fremgangsmåde for ekkokardiografi:

Den første efterforsker (JK) vil udføre ekkokardiogrammet på en SonoSite MicroMaxx bærbar ultralydsmaskine. Nyfødte med ekstremt lav fødsel (ELBW) vil blive screenet i de første 48 timer i henhold til enhedspolitikken, og resten vil kun gennemgå ekkokardiografi, når der er kliniske tegn på PDA. Inden ekkokardiogrammet udføres, vil den første investigator bruge et webstedsgenereret unikt, tilfældigt kodenummer som patientidentifikation. Den første efterforsker vil tage en sikkerhedskopi af hvert ekkokardiogram med det samme på en ekstern harddisk, og videofilerne vil blive navngivet med det samme webstedsgenererede tilfældige kodenummer. En af co-investigatorerne (VS eller SS) vil gennemgå de kodenummererede ekkokardiogrammer. VS og SS vil blive maskeret til patienternes identitet og kliniske detaljer. Nøglen til kodenumrene vil blive vedligeholdt af JK og Sourabh Dutta (SD). Den ekkokardiografiske diagnose af PDA ved VS eller SS vil blive anset for at være guldstandarden.

Følgende information vil blive registreret for hvert ekkokardiogram:

1. Om ductus arteriosus er patenteret eller lukket.
2. Hvis det er patenteret, transduktal diameter, duktal hastighed, antegrad venstre PA diastolisk flow, venstre atrium/aorta (LA/Ao) forhold, E/A, isovolumisk afslapningstid (IVRT), fraværende eller omvendt diastolisk blodgennemstrømningsmønster i nedadgående thorax aorta .

Patientoplysninger og informeret samtykke:

Den 1. investigator (J.K.) vil henvende sig til forældre til forsøgspersoner, der opfylder ovenstående berettigelseskriterier for eventuel optagelse i undersøgelsen. Den første investigator vil give dem et detaljeret informationsark og også give en mundtlig forklaring om undersøgelsen. Den første investigator vil kun indskrive nyfødte efter at have indhentet skriftligt informeret samtykke fra en af ​​forældrene.

Basisdata:

Efterforskerne vil registrere baseline maternale og neonatale data.

Medicinsk behandling af PDA:

Da alle forsøgspersoner rekrutteret i forsøget vil have hæmodynamisk signifikant PDA, vil de alle blive medicinsk behandlet. Nærmere oplysninger er angivet under interventionsoverskriften.

Nogle forsøgspersoner kan blive rekrutteret til en anden igangværende RCT i løbet af de første måneder af dette forsøg. Den anden RCT sammenligner paracetamol og ibuprofen på en blind måde blandt forsøgspersoner med hæmodynamisk signifikant PDA til lukning af PDA. For sådanne forsøgspersoner vil forsøgets lægemiddelregime blive fulgt. Indeksforsøget vil ikke blive påvirket af at blive medrekrutteret i den anden igangværende RCT. Hvis en bestemt dosis medicin ikke kan gives på grund af en kontraindikation (en uønsket virkning eller uønsket klinisk tilstand), der opstår under behandlingsforløbet, vil denne dosis blive udskudt, indtil det er sikkert at administrere dosis. Varigheden af ​​den medicinske behandling vil blive taget som den samlede varighed inklusive den/de udskudte dosis/er.

Randomisering:

Efterforskerne vil allokere patienter i henhold til et stratificeret, blok randomiseret design. Efterforskerne vil stratificere patienter i følgende strata: a) trombocyttal < 50.000 pr. mikroliter b) trombocyttal 50.000-100.000 pr. mikroliter. Chefguiden Sourabh Dutta (S.D.) vil generere randomiseringssekvensen og konstruere tilfældigt varierende, permuterede, lige nummererede blokke for hvert stratum. Chefguiden vil skjule blokstørrelserne indtil slutningen af ​​undersøgelsen. Hvert stratum vil have sin uafhængige randomiseringssekvens. Efter at 1. investigator har identificeret stratumet, har S.D. vil tilfældigt tildele forsøgspersoner til en interventions- eller kontrolgruppe. Efterforskerne vil sikre, at tildelingen skjules ved at bruge serienummererede uigennemsigtige forseglede konvolutter, som vil bære et stykke papir med tildelingsgruppen.

Tildelingsgrupper:

Interventionsgruppe: Efterforskerne vil transfundere trombocytkoncentrater for at opretholde trombocyttallet over 1.00.000 pr. mikroliter (detaljerne er angivet under Arms and Intervention) Efterforskerne vil aggressivt overvåge blodpladetal i interventionsgruppen, afhængigt af det stratum, som forsøgspersonen er indskrevet i .

I det stratum, der har et baseline trombocyttal på mindre end 50.000 pr. mikroliter, er der meget lille chance for, at trombocyttallet vil stige til mere end 100.000 pr. mikroliter med en enkelt blodpladekoncentrattransfusion. I dette stratum vil to ryg mod ryg blodpladekoncentrater (20 ml/kg hver) blive transfunderet uden at udføre en blodpladetælling mellem de 2 testtransfusioner.

I stratumet, der har et baseline trombocyttal fra 50.000 til 100.000 pr. mikroliter, vil en trombocyttælling blive udført efter en enkelt transfusion.

I begge strata vil trombocyttællingen blive gentaget i en vinduesperiode på 2 timer efter afslutningen af ​​blodpladetransfusionen. Efterforskerne vil forsøge at klub dette blodpladetal med en anden blodprøve for kliniske indikationer, hvis det er muligt. Efterforskerne vil forsøge at få blodpladetallet efter transfusion inden for en behandlingstid på 2 timer. Hvis forsøgspersonen har et blodpladetal på mindre end 100.000 pr. mikroliter, vil efterforskerne gentage en blodpladetransfusion og så videre, med forbehold for et maksimalt volumen på 40 ml/kg/dag trombocytkoncentrater i en 24-timers periode (defineret som 8) AM til 8 AM næste dag). Efterforskerne vil midlertidigt stoppe transfusion af blodpladekoncentrater, når efterforskerne får en værdi på over 100.000 pr. mikroliter. Ud over de blodpladetal, der udføres efter transfusion, vil efterforskerne også udføre blodpladetællinger for følgende indikationer:

(i) Kliniske blødninger (ii) En rutinemæssig trombocyttælling én gang hver 24. time, indtil PDA lukker, eller kriteriet på 120 timer efter randomisering er opfyldt.

Trombocyttallet for kliniske blødninger og rutinemæssige trombocyttællinger vil ikke blive gentaget, hvis et trombocyttal efter transfusion allerede er tilgængeligt inden for en vinduesperiode på 4 timer før.

Kontrolgruppe: (detaljerne er angivet under Arms and Intervention) I kontrolgruppen vil efterforskerne udføre blodpladetællinger i henhold til standardenhedens praksis. Et trombocyttal vil blive gentaget, hver gang forsøgspersonen udtages næste gang for en klinisk indikation eller længere med rutineprøver om aftenen eller morgenen. En blodpladetransfusion vil blive gentaget, hvis trombocyttallet falder til mindre end 20.000 pr. mikroliter, eller hvis et af ovenstående kriterier er opfyldt.

I begge grupper vil trombocytkoncentrater blive transfunderet i henhold til trombocyttal før transfusion. Hos babyer med blodpladetal < 50.000, 50-75.000 og 75-1, 00, 00 pr. mikroliter vil efterforskerne transfundere @ henholdsvis 20, 15 og 10 ml/kg/transfusion op til et maksimum på 40 ml/kg/dag. Efterforskerne vil administrere furosemid-injektion 0,5 mg/kg som langsom IV-injektion midtvejs i transfusionen, hvis det behandlende team klinisk føler, at patienten sandsynligvis vil udvikle kongestivt hjertesvigt eller lungeødem.

Undersøgelsens endepunkter:

Forsøgspersoner vil blive fulgt op i undersøgelsen indtil de tidligste blandt

1. Tilbagetrækning af samtykke
2. Udskrivelse fra hospital
3. Død