血小板減少症の早産新生児における動脈管開存症の治療のための血小板輸血

研究の背景:

早産児は、新生児集中治療室のユニークな患者グループです。 動脈管開存症 (PDA) は、早産の妊娠期間に関連する一般的な合併症です。 妊娠 32 週未満で生まれた乳児では、PDA の頻度は 50% から 80% と報告されています。 生理学的な動脈管の閉鎖は、生後 3 日間で起こります。 しかし、出生後最初の数日を超えてPDAが持続することは、主に最も未熟な乳児において、複数の重度の合併症と関連していることが多い.現在、動脈管（DA）の閉鎖には2段階のプロセスが含まれると考えられている. 最初の「暫定的な」閉鎖は、平滑筋細胞の収縮と動脈管 (DA) の収縮によって達成されます。 その後、以前の DA 内腔内の細胞の増殖は、DA の解剖学的リモデリングにつながり、永久的な閉鎖を可能にします。 最近、血小板の絶対数と動脈管の閉鎖との関連性が研究の焦点となっています。 同じことについて、さまざまな前向きおよび後ろ向き研究が行われています。 2015 年、Sorina らによるシステマティック レビューとメタ分析により、PDA と血小板減少症の間に有意な正の関連性が示されました。 したがって、研究者は動脈管の閉鎖率に対する血小板輸血の効果を調べるために無作為対照試験を計画しました。

研究課題:

生後 14 日以内に血行力学的に有意な PDA を示す血小板減少症の早産児 (妊娠 35 週未満) では、リベラルな血小板輸血基準は、標準的な制限的血小板輸血基準よりも早い PDA 閉鎖率を達成しますか?

目的:

主な目的: 生後 14 日以内に血行力学的に有意な PDA を示す血小板減少症の早産新生児 (妊娠 35 週未満) において、標準的な制限的血小板輸血基準と比較して、リベラルな血小板輸血基準が 120 時間以内の PDA 閉鎖率を達成するかどうかを判断すること。

副次的な目的:

1. 血小板輸血から PDA の閉鎖までの期間を決定する。

2. 2 つのグループを比較するには:

   1. 一連の投薬の最終投与から 24 時間後に PDA が開いている割合
   2. 薬物療法の最終投与から 24 時間後に PDA が心エコー検査で血行力学的に有意である割合
   3. 無作為化後120時間でPDAが心エコー検査で血行力学的に有意である割合
   4. -無作為化後120時間以内に受け取った血小板濃縮物の累積量
   5. -無作為化後120時間以内のあらゆる種類の臨床出血
   6. -無作為化後120時間以内の任意のグレードの脳室内出血（IVH）の新規発症
   7. -無作為化後120時間以内にグレード3,4の新規発症IVH
   8. 無作為化後120時間以内の死亡率
   9. 入院中いつでも死亡
   10. 入院期間
   11. 無作為化から120時間以内に最初に閉鎖されたPDAの再開率

研究デザイン:

これは、無作為化された非盲検の対照試験になります。

研究の場所 小児科ポスト大学院医学教育研究研究所 (PGIMER)、チャンディーガル、インドの新生児ユニット

勉強期間：

• 被験者の募集とデータ収集: 2016 年 1 月から 2016 年 12 月 (12 か月)
• データ分析：2017年1月～2017年3月（3ヶ月）
• 論文執筆：2017年4月～2017年6月（3ヶ月）

審査基準（すべて満たす必要があります）：

調査員は、新生児集中治療室（NICU）または新生児保育園（NNN）に入院したすべての先天性および出生児を次のようにスクリーニングします。

1. 在胎週数 346/7 週まで
2. 生後14日未満で初めて検出されたPDA

スクリーニング基準を満たす乳児は、最初の研究者が実施する心エコー検査と血小板数を受け、以下のすべての選択基準を満たす場合に含まれます。

血小板数の手順:

捜査官は、血液 0.5 ml をエチレンジアミン四酢酸 (EDTA) 容器に採取し、すぐに分析のために高度外傷センター PGIMER チャンディーガルにある緊急検査室 No. 24 に送ります。 技術者は、このラボにある自動血球コールター (Sysmex KX-21 Coulter) を使用して血小板数を測定します。 共同研究者の 1 人 (N.V.) は、試験に登録された被験者が約 2 時間以内に 24 時間体制で血小板数を測定できることを保証し、手順の品質管理も保証します。

心エコー検査の手順:

最初の調査員 (JK) は、SonoSite MicroMaxx ポータブル超音波装置で心エコー図を実行します。 超低出生児 (ELBW) の新生児は、ユニット ポリシーに従って最初の 48 時間でスクリーニングされ、残りは PDA の臨床的徴候がある場合にのみ心エコー検査を受けます。 心エコー図を実行する前に、最初の研究者は、ウェブサイトで生成された一意のランダムなコード番号を患者識別子として使用します。 最初の研究者は、すぐに各心エコー図のバックアップを外付けハード ドライブに取り、ビデオ ファイルには同じ Web サイトで生成されたランダム コード番号が付けられます。 共同研究者 (VS または SS) の 1 人が、コード番号付きの心エコー図を確認します。 VS と SS は、患者の身元と臨床の詳細に対してマスクされます。 コード番号のキーは、JK と Sourabh Dutta (SD) によって管理されます。 VSまたはSSによるPDAの心エコー診断は、ゴールドスタンダードと見なされます。

心エコー図ごとに次の情報が記録されます。

1. 動脈管が開存しているか閉鎖しているか。
2. 開存であれば、経管径、導管速度、順行性左PA拡張期血流、左心房/大動脈（LA/Ao）比、E/A、等容性弛緩時間（IVRT）、下行胸部大動脈の拡張期血流パターンの不在または反転.

患者情報とインフォームド コンセント:

最初の治験責任医師 (JK) は、上記の適格基準を満たす被験者の両親にアプローチし、研究への登録を可能にします。 最初の研究者は彼らに詳細な情報シートを提供し、研究について口頭で説明します。 最初の研究者は、両親の 1 人から書面によるインフォームド コンセントを得た後にのみ、新生児を登録します。

ベースライン データ:

調査官は、ベースラインの母体と新生児のデータを記録します。

PDAの治療：

試験で採用されたすべての被験者は血行力学的に有意なPDAを有するため、全員が医学的に治療されます。 詳細は、介入の見出しの下に記載されています。

一部の被験者は、この試験の最初の数か月間、進行中の別の RCT で募集される場合があります。 もう 1 つの RCT では、パラセタモールとイブプロフェンを、血行力学的に有意な PDA の PDA 閉鎖の被験者間で盲検的に比較しています。 そのような対象については、治験薬レジメンに従う。 インデックス試験は、進行中の他の RCT で共同募集されても影響を受けません。 治療の過程で禁忌（副作用または有害な臨床状態）が発生したために特定の用量の投薬ができない場合、その用量は、安全に投与できるようになるまで延期されます。 治療期間は、延期された投与量を含む合計期間とみなされます。

ランダム化:

治験責任医師は、層化されたブロック無作為化デザインに従って患者を割り当てます。 治験責任医師は、患者を次の階層に階層化します: a) 血小板数 < 50,000/マイクロリットル b) 血小板数 50,000-100,000/マイクロリットル。 チーフ ガイドの Sourabh Dutta (S.D.) は、ランダム化シーケンスを生成し、各層に対してランダムに変化し、並べ替えられ、偶数番号のブロックを構築します。 チーフ ガイドは、調査が終了するまでブロック サイズを隠します。 各階層には、独立したランダム化シーケンスがあります。 最初の調査員が層を特定した後、S.D.被験者を介入群または対照群にランダムに割り当てます。 調査員は、割り当てグループが記載された紙片が貼られた、シリアル番号が付けられた不透明な封印された封筒を使用して、割り当ての隠蔽を確実にします。

割り当てグループ:

介入群: 治験責任医師は血小板濃縮物を輸血して、血小板数を 1 マイクロリットルあたり 1, 00,000 以上に維持します (詳細は「アームと介入」の下に記載されています)。 .

ベースラインの血小板数がマイクロリットルあたり 50,000 未満の層では、1 回の濃縮血小板輸血で血小板数がマイクロリットルあたり 100,000 を超える可能性はほとんどありません。 このストラタムでは、2回の試験輸血の間に血小板計数を行わずに、2回連続して濃縮血小板(各20ml/kg)を輸血する。

ベースラインの血小板数が 1 マイクロリットルあたり 50,000 ～ 100,000 の層では、1 回の輸血後に血小板数を測定します。

両方の階層で、血小板数は、血小板輸血の終了後 2 時間のウィンドウ期間で繰り返されます。 治験責任医師は、可能であれば、臨床適応症のために別の採血でこの血小板数をクラブしようとします。 治験責任医師は、2 時間以内に輸血後の血小板数を取得しようとします。 被験者の血小板数が 1 マイクロリットルあたり 100,000 未満の場合、研究者は血小板輸血を繰り返しますが、24 時間 (8 AM～翌朝8時）。 研究者は、1マイクロリットルあたり100,000を超える値を取得したら、血小板濃縮物の輸血を一時的に停止します. 輸血後に行われる血小板数に加えて、治験責任医師は以下の適応症についても血小板数を測定します。

(i) 臨床採血 (ii) PDA が終了するまで、または無作為化後 120 時間の基準が満たされるまで、24 時間ごとに 1 回の通常の血小板数。

輸血後の血小板数が 4 時間前のウィンドウ期間内にすでに利用可能である場合、臨床採血の血小板数と通常の血小板数は繰り返されません。

対照群：（詳細は武器と介入の下に記載されています）対照群では、研究者は標準的なユニットの慣行に従って血小板数を数えます。 血小板数は、被験者が次に臨床適応症のためにサンプリングされるか、夕方または朝に定期的なサンプルでより長くサンプリングされるたびに繰り返されます。 血小板数がマイクロリットルあたり 20,000 未満に低下した場合、または上記の基準のいずれかが満たされている場合、血小板輸血が繰り返されます。

どちらのグループでも、輸血前の血小板数に応じて濃縮血小板が輸血されます。 血小板数が 50000 未満、マイクロリットルあたり 50 ～ 75000 および 75 ～ 1,00, 00 の赤ちゃんでは、研究者はそれぞれ 20、15、および 10 ml/kg/輸血を最大 40 ml/kg/日まで輸血します。 治験責任医師は、患者がうっ血性心不全または肺水腫を発症する可能性が高いと治療チームが臨床的に感じた場合、輸血の途中でゆっくりとした IV 注射として 0.5 mg/kg の注射フロセミドを投与します。

研究のエンドポイント:

被験者は、最も早い時期まで研究でフォローアップされます

1. 同意の撤回
2. 退院
3. 死